中药注射剂不良反应原因与对策

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中药注射剂不良反应的报告近来呈上升趋势，生产者、使用者、研究者无不对其绷紧了弦。有人说，中药注射剂是刚开始成长的新剂型，随着使用量的大量增加，不良反应当然会增加，中药注射剂的不良反应被夸大了；也有人说，中药注射剂连有效成分是什么都不清楚，当然会产生不良反应。对于中药注射剂在使用过程中出现的不良反应，究竟该如何评价和应对？记者日前采访了部分专家学者，他们从其不良反应的表现、成因和积极应对等方面谈了自己的看法。
■现状：患者质疑医院停用病例增多
胡女士躺在病床上看着那瓶中药输液瓶发呆，瓶子里几个清晰可见的黑色颗粒让胡女士不由得担起心来。这种黑颗粒若是输进自己的血液里，会不会出问题？犹豫再三她还是让护士拔掉了输液管。胡女士的担心并不是多余的，全国政协委员、中国中医科学院研究员周超凡在今年两会期间，正式提案呼吁重视中药注射剂不良反应问题。据国家食品药品监督管理局药品不良反应监测中心《药品不良反应信息通报》（第10期）披露的数据显示，自2003年1月1日至2005年6月30日，该中心频繁接到关于中药注射剂的不良反应病例报告，其中某种中药注射剂的不良反应就有1006例，其严重不良反应报告共计30例，死亡11例；严重不良反应中最多的是急性血管内溶血，有18例，其中8例死亡。
中国科学院院士陈可冀根据近3年全国药物不良反应监测报告分析，中药注射剂不良反应约占中药不良反应的3/4。在记者采访的过程中，北京几家大型医院的有关负责人都表示，中药注射剂在他们医院已经暂停使用了。据北京儿童医院药剂科主任卢燕介绍说，北京儿童医院原则上已经不购进中药注射剂了。原因有很多，双黄连粉针剂是因为颗粒大、工艺粗糙而放弃使用；穿琥宁注射剂是因为发生不良反应造成血小板减少而停用；莪术油注射液是因为导致肺炎、过敏反应严重而停用。解放军306医院药剂科主任吴九鸿说，在中药注射剂不良反应频繁出现的时候，医院能做的是更加慎重对待中药注射剂。他认为，中药注射剂的不良反应，与中药注射剂的原料、添加剂、pH值、渗透压、微粒以及生产工艺等都有直接的关系，有些中药注射剂每个批次之间的颜色、澄明度都不一样，值得广泛关注。
中药注射剂不良反应为什么以前的报告较少？北京中医药大学制药系副主任杜守颖教授介绍说，中药注射剂研究在解放初期就开始了。1954年，武汉制药厂对柴胡注射剂重新鉴定并批量生产，成为国内工业化生产的第一个中药注射剂品种。随后，我国科研人员又陆续研制成功了茵栀黄注射液、板蓝根注射液等20余个品种。上世纪80年代前后，全国研制成功并用于临床的中药注射剂品种逐渐增多，最多时达到700多种，除少部分被批准工业化生产外，其中绝大部分作为医院制剂生产、使用。由于其当时使用的范围小，国家还没有建立起有效的药物不良反应监测机制，所以在当时中药注射剂不良反应到底发生了多少尚不清楚。
■成因：质量不稳工艺落后用法不当缺乏评价
杜守颖指出，中药注射剂是现代中药剂型的发展方向之一。中药注射剂的优点在于药效迅速，作用可靠，更适于抢救危重病症之用，是中医治疗急症必不可少的剂型。有些中药注射剂还可发挥定位药效，如消痔灵注射液可用于治疗痔疮；当归注射液可以穴位注射等。当然，中药注射剂和西药注射剂一样，由于不像内服剂型能经过肌体的防御组织（如肝脏等），所以质量要求比其他剂型严格，使用不当更易发生危险。
那么，当前中药注射剂不良反应多发的原因究竟有哪些呢？
杜守颖认为，使用中药注射剂发生不良反应的原因很多，主要问题出在其质量标准低、生产工艺落后、使用方法不得当、缺乏上市后再评价机制等几个方面。
由于中药注射剂大部分是上世纪80年代前后研制的，受当时的研究条件限制，工艺水平落后，有效成分大部分不清楚，很多原药材产地不固定，药材质量不稳定，从而导致注射剂的质量不稳定；另一个原因是企业不重视注射剂的工艺、质量的深入研究，各企业间只注重现有产品的仿制和改剂型，有的只适合制成水针剂的品种，却改成了冻干粉针剂。如醒脑注射液，主要成分是麝香、冰片、栀子、郁金等药物的挥发油，但是有人看到其市场前景，在无法仿制（因为是中药保护品种）的情况下，就将剂型改成了冻干粉针剂，其效果当然不如水针剂好。有的中药注射剂只适合肌注，却被改为静脉注射。此外，中药注射剂质量标准相对太低，有的连含量测定都没有，更别提特异性鉴别反应。
临床医生不按照中医理论指导使用，也是导致不良反应增多的原因。中国中医科学院广安门医院药剂科主任王丽霞认为，“发烧用清开灵针，感染用双黄连粉针，心血管病用香丹针”，已经是中医和西医圈内不成文的法则。这相当于将中医的热证与西医的感染性炎症划等号。但在临床上，这个等号并不完全成立，套用化学药研究模式的中药药理作用与客观层次的中药功能是有区别的。王丽霞说，中药注射剂是改变了传统中药剂型以提高疗效的新剂型，在临床治疗中疗效确切，但仍要以中医药理论为指导。仅就感冒药为例，中医将感冒分为风寒感冒、风热感冒、表寒里热型感冒，治疗风热感冒的药物不适用于风寒感冒。但是哪些症状属于风寒感冒、哪些症状属于风热感冒？如果不加说明，非中医专业人士无从知晓。王丽霞建议生产厂家在书写中药注射剂的说明书时应注意此问题，使用中药注射剂的医生也应该注意相关知识的学习。在采访中，很多中医药专家指出，从药和证是否相符的角度来分析和探讨中药注射剂的安全性问题也是解决中药注射剂不良反应多发的重要途径之一。
■对策：制定严格标准 应用创新工艺 完善临床用法 构筑安全屏障
尽管中药注射剂不良反应报道有增加的趋势，但是杜守颖认为，中药注射剂是现代中药剂型的发展方向之一，是中医治疗急症必不可少的剂型。如何有效避免中药注射剂的不良反应，采访中，专家们从建立更为严格的质量标准、在生产中推广现代工艺技术、在临床中注意在中医理论指导下使用、建立中药注射剂再评价机制等方面进行了探讨。
1、质量：多指标测定建立生产基地
据了解，目前国家批准的109种中药注射剂中，由于药品标准颁布的时间不同，已有的中药注射剂的质量标准参差不齐。除少量新批准的中药注射剂外，大部分中药注射剂有效成分含量不明确。
杜守颖说，1993年，国家制定了中药注射剂研发的技术要求，其中关键的一项规定是：以净药材投料制成的中药注射剂中，可测成分必须达到总固体物的20％（静脉注射剂不低于25％）；以有效部位投料制成的中药注射液中，可测成分必须达到总固体物的70％（静脉注射剂不低于80％）。这些规定沿用至今。但在1993年前上市的中药注射剂，尤其是复方中药注射剂，成分究竟是什么？尚不得而知。目前，我国对中药注射剂的要求检查的项目已达10多个，并提出了与国际接轨的指纹图谱要求，以提高技术含量，增加安全性。杜守颖认为，从剂型创新到重视疗效，进而重视安全性，再到安全性、有效性、可控性并重，符合中药注射剂的发展历程。下一步的研究方向应该是建立多指标项含量测定的质量标准。
杜守颖指出，以往相关的质量标准只对个别指标成分或有效成分定性定量，不足以保证中药注射剂产品的安全。中药多指标项含量测定将使中药注射剂质量提高到一个新的水平，其有效成分将更加明确，对其不良反应的控制水平也将大大提高。
据悉，2000年，原国家药品监督管理局颁发了《加强中药注射剂质量管理》157号文，明确提出中药注射剂要求建立指纹图谱检测标准，并于2000年8月颁发了《中药注射剂指纹图谱研究技术指导原则》（试行），在全国掀起了中药指纹图谱研究的热潮。近5年来，我国中药指纹图谱研究取得了重大进展，不仅已对红花、黄芪、丹参、三七等30多种常用中药材及黄芪注射液、血塞通注射液等70多种中药注射剂的指纹图谱进行了系统研究、建立了指纹图谱检测标准，而且在指纹图谱的评价方面也已取得了重大进展，开发了多种计算机指纹图谱相似度评价软件，使指纹图谱评价由最初的峰面积比值计算发展成为计算机模拟识别，不仅节约了大量的时间，而且使评价更加客观、科学。为促进中药指纹图谱的研究，科技部还在2003年的“创新药物与中药现代化”项目中，对中药指纹图谱的研究进行了立项资助，有效地促进了我国中药指纹图谱研究的开展和标准的实施。不过，由于中药大多是复方制剂，其指纹图谱还有不完善的地方，强制执行指纹图谱质量检测目前还有困难。国家对中药注射剂指纹图谱质量检测也只是指导意见，而不是强制执行。
杜守颖认为，在有效成分不清楚的现阶段，提高中药注射剂质量的另一条途径是生产厂家建立自己的生产基地，药材的产地固定到县、乡以下行政区域，在种植、采摘等方面按照国家GAP规范进行，以便控制药材质量、提高中药注射剂的质量。
2、临床：恰当用药中病即止
中国中医科学院广安门医院急诊科主任杨秀捷长期工作在急诊一线，在中药注射剂的使用方面积累了一些经验，她认为应该从五个方面注意中药注射剂的使用，其不良反应大部分可以避免。
遵守用药说明，适当加液隔开。有些中药注射剂不宜与西药同时使用，应当间隔一段时间，否则易产生严重的不良反应。杨秀捷的经验是，在两种药物之间输一些液体，如葡萄糖、氯化钠注射液等，隔开两种药物，防止两种药物在血液中混合发生化学反应，可以避免不良反应发生。
掌握用法用量，避免加大浓度。中药注射剂说明书上大多注明使用该药时需要加一定液体量稀释方可应用，按照说明书执行是比较安全的，而超出用药浓度则易出现不良反应。
药物合用恰当，重视配伍禁忌。由于中药成分复杂，针剂的研制和应用时间相对较短，至今中药注射剂与其他药物的配伍尚属科研空白，因此应严格遵守药品说明书，尽量单独使用，不宜与其他药物在同一容器中混合使用。据报道，使用鱼腥草注射剂出现不良反应的22例中，18例有与其他药物在同一容器中混合应用史。杨秀捷认为，为防止不良反应发生，在中药注射剂溶于欲输液体后必须进行不溶性微粒检查，无沉淀析出方可应用。
坚持中病即止，防止长期用药。中药注射剂都有用药疗程，当疗效不佳时应及时换药。长期使用也会有不同程度的不良反应，且用药时间过长时易使药物在体内蓄积而引起中毒或者产生药物依赖性。如牛黄解毒注射液具清热解毒的功效，过量使用仍然会导致中毒。杨秀捷认为，经治疗症状消失，就要及时停药。
注意体质因素，细查过敏反应。患者因年龄、性别、体质不同存在着个体差异，尽管正确使用了中药注射剂，在某个个体也会产生不良反应。杨秀捷说，在临床中使用中药注射剂时应密切观察，注射完应留院观察一段时间，以确保用药安全。
杨秀捷强调，中药注射剂所致不良反应在临床上时有发生，应早期发现、及时停药、及时治疗。
3、生产：政策支持工艺改进
制造工艺落后也是导致中药注射剂产生不良反应的因素之一。从中药注射剂制备工艺调查中发现，采用提取有效成分单体占5.50%，提取有效部位占12.84%，水煎醇沉占32.11%，醇提水沉占8.26%，水蒸气蒸馏占10.09%，综合法占17.3%；除去12个保密品种工艺不得而知外，其余97个品种中，很少有新方法、新技术、新工艺的应用。
杜守颖认为，加快提高工艺技术水平是当务之急。如导致中药注射剂不良反应的原因之一是注射剂中的杂质残留、颗粒过大。而微孔滤膜技术、超滤等现代先进的技术如果能在中药注射剂生产中推广，将能解决注射剂中的杂质残留、颗粒过大的问题，从而大大提高中药注射剂的质量。但按照国家的有关规定，厂家要进行工艺改进，就必须重新申报，中药注射剂的药理、毒理、临床试验等相关研究就要重新进行，而在销售价格上国家并没有鼓励政策。于是生产厂家为了节约成本，就按照几十年前的工艺进行生产。杜守颖认为，国家应该制定相应的措施鼓励生产厂家进行制备工艺研究和技术改进、提高，只有这样，中药注射剂的安全性才能提高。
4、再评价：构筑安全屏障确保用药安全
近3年来，中药注射剂的不良反应在数量上增幅较大、品种也较多，国家药品不良反应监测中心曾先后通报了清开灵、双黄连、葛根素、穿琥宁、参麦、鱼腥草、莲必治等注射剂的不良反应，并对葛根素注射剂的说明书作了修订。周超凡认为：“中药注射剂是我国独创的中药新剂型，其化学成分非常复杂、制备工艺有待完善、质量标准不够合理、临床疗效缺乏严格观察。因此迫切需要从安全性、有效性、处方的合理性和工艺等方面对其进行上市后的再评价。不要因为不良反应毁了中药注射剂。”
周超凡说，同其他药品一样，中药注射剂上市前所做的动物实验和临床试验，限于动物种属、受试人群、观察病种、用药情况等因素，很难准确预测日后大量用于临床的安全性，因此需要对其上市后的安全性进行再评价。只有再评价，才可及时找出产生问题的环节并修正问题，这样，引起质量问题和不良反应的不确定因素就可减少。
从有效性看，周超凡认为中药注射剂在临床使用中还是处于辅助治疗地位。比如，一项调查结果显示，使用双黄连注射剂的4382份病例中，无合并用药的仅占1.03％（45份），82.79％合用了抗生素。治疗感染性疾病是双黄连注射剂的主要用途，如果单独使用双黄连效果如何还需要数据支持。
从处方组成上看，目前使用的中药注射剂属于复方制剂的有50种，原料药在3味以上的有34种，超过5味的16种，超过7味的6种，甚至有的多达12味。59种单味注射剂涉及的51种原料药中，不属于我国《药典》（2000年版）法定品种的多达21个。周超凡认为，以非药典法定品种为原料，其质量标准、化学成分、毒性大小等可以参考的资料较少，这也是中药注射剂不良反应难以在上市前的临床研究中发现的一个原因。部分中药注射剂需要在药理、毒理以及临床有效性方面进行再评价。
药品上市后再评价工作在我国刚刚起步。王丽霞建议，使用中药注射剂的医院应该严格按照国家有关部门制定的药品不良反应监测的要求，及时、准确地反映中药注射剂在使用过程中出现的不良反应情况，以便给有关部门对药品进行再评价提供参考。北京协和医院药剂科主任李大魁建议，有关部门应该把临床评估列入对中药注射剂的考评范围，应先采取“试字号”运行两三年，然后再发正式的生产批准文号，以确保患者用药安全。
中药注射剂只有几十年的历史，在研制、生产和使用中难免会出现这样和那样的问题，有理由相信，随着科技的进步、随着法规的完善、随着使用经验的丰富，中药注射剂将会为人类的健康起到应有的作用，其不良反应也将会得到有效的控制。