中药国际化：学会沟通注重产权与创新

福尔莫斯

中药国际化：学会沟通注重产权与创新

在中药国际化发展的道路上，我国医药企业面临哪些困难，有哪些经验？日前在北京召开的中医药国际科技合作大会上，中药国际化发展是与会者讨论的热门话题之一。

学会和FDA沟通

在采访和黄医药（上海）有限公司副总裁严孝强的过程中，FDA是一个高频出现的词汇。

FDA是什么？它是美国食品药物管理局的英文缩写，任何一种新药想要进入美国市场，必须首先得到FDA的批准，否则该药就不可能在美国市场进行商业化的临床应用。

采访中，很多医药企业负责人坦言，想要通过FDA的批准很难。“FDA是一个很讲理的机构，当然前提是你必须了解和它打交道的规则。和黄医药专门有一个团队来负责和FDA进行沟通，这个团队成员主要都是从美国回来的，他们都非常了解和熟悉FDA的法规。在FDA审批企业所申报新药的临床研究过程中，如果企业有什么想法，你可以提出与FDA开会并进行沟通的要求，它会给你很多机会交流。”严孝强说。

严孝强介绍，和黄医药向FDA申报中药产品HMPL－004的进展很顺利。“目前，和黄医药可以说是国内医药企业中FDA新药申报的领跑者之一”。

注重知识产权保护

“在中药国际化发展道路中，知识产权保护是一个非常重要的问题。”大连远大制药有限公司董事长许海说。

说到中药知识产权保护的重要性，许海给记者举了个例子。他说，哈尔滨一家医院多年前就在用传统中药砒霜中的三氧化二砷成分来治疗白血病，效果不错，但一直没有申请专利保护。后来在科学交流的过程中，美国的2名研究人员了解到这一信息，他们开始研发用三氧化二砷治疗白血病的药物，很快就申请专利并在美国申请新药成功，后来他们将这项专利和药品证书以4亿美金的价格转让给了一家公司。

“如果我们有很强的知识产权意识，早申请专利，那些钱就不会白白让别人赚去了。”许海说，“医药产品的高附加值主要体现在知识产权的独占性上，所以我们非常重视药品的知识产权保护。”

据许海介绍，1997年远大制药接手药品倍他－榄香烯后，1998年就请美国的律师申请了该药品的美国专利，去年还申请了该药品的国际优先权，目前还在为该药品申请进一步的国家保护。

吸收新工艺研发新剂型

“近年来，我国在中药国际市场上所占的市场份额由过去的3％下降到3％－2％，之所以这样，很重要的一个原因就是我们中药产品的剂型比较少。”北京东方灵盾科技有限公司总裁刘延淮说。

刘延淮通过专利检索发现，日本、韩国很多中药产品的方子和中国中药古方是一样的，但它们的生产工艺和产品的剂型都发生了很大的变化。日韩对中国中药古方进行深入研究后，用现代科学工艺，把中药的活性成分萃取出来，制成很多剂型，比如液、滴丸等等，方便携带和服用，比较容易被西方人所接受。

她说，牛黄清心丸是同仁堂的十大王牌产品之一，同样的方子，韩国人就研制出很多不同的剂型，比如牛黄清心液、牛黄清心滴丸。他们改变了剂型就可以申请专利，目前韩国已经在很多国家申请了牛黄清心药不同剂型的专利。
刘延淮认为，我们应该借鉴吸收国际上先进的中药制药工艺流程，生产更多高水平、不同剂型的中药产品，进入国际主流市场。“目前我们公司正在建设中医药国际信息化平台，搭建这个网络平台的宗旨之一就是希望能帮助中国企业更多地了解国际中医药发展的相关信息，促进中医药的发展和国际合作。”

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<DIV align=center>中药让细胞疯长 令西方科学家刮目相看</DIV>

明格博士是英国一流干细胞科学家。最初，当有同事拿着一瓶棕绿色的黏乎乎的东西走进斯蒂芬?明格博士在伦敦大学国王学院的实验室，说这种中国药物能促进脑细胞的增长时，他对此嗤之以鼻。但事实证明这的确是一种令人吃惊的东西。它真的能够促进细胞的增长。“细胞就像杂草一样疯长。”英国《泰晤士报》网站日前刊发一篇题为《中药效果到底怎么样？》的文章，介绍了这种令英国科学家刮目相看的中药。

这位扎着马尾辫的科学家及其研究小组自2003年创立了英国第一个培育人类胚胎干细胞的实验室后，便成了人们关注的焦点。干细胞能够变成人体的任何一种细胞，而且对于更加有效地治疗糖尿病和帕金森氏症可能非常有帮助。

据明格博士回忆：“我的第一反应是开玩笑。”当时，他没有时间和金钱来对那瓶能够产生令人震惊的效果的“东西”进行进一步研究。但是，从那以后，明格博士开始用一种完全不同的眼光看待中药。如果这种药物能够促进脑细胞的增长，那么它是否有助于治疗阿尔茨海默氏症等大脑遭到破坏的疾病？

现在，英国政府让他主持一个为期两年的促进中英科技合作的项目。他首先想到的是利用这一项目来研究中国传统中药的疗效，看它能否转化成现代的治疗方法。

这一项目本月正式开始。明格博士将飞往上海，将英国研究阿尔茨海默氏症的科学家和中国研究人员召集在一起，希望能够从中医药中挖掘出治疗该病症的新药物。他认为，以体内能量流动、阴阳平衡等为基础的中医体系能够推动以论据为基础的西方医学的发展。现在许多西方制药厂纷纷把目光投向中药，希望大批的中国古代药方确有疗效。

明格博士说：“我认为，有些植物的提取液显然是含有能够起作用的成分的。抗癌药物紫杉醇最初就是从紫杉上提取的，阿司匹林是从柳树上提取的，这都没有什么可奇怪的。假如这一项目能够成功，中药可能会给我们带来一类以前从未接触过的药物。”

英国阿尔茨海默氏症研究机构的负责人丽贝卡?伍德也认为，从中药中寻求可能的治疗方法将会开辟治疗的新途径。“我们不应该认为，我们已经找到了所有的解决办法。从看似不可能中寻求可能，永远值得一试。”

近几年来，中国政府斥巨资研究其传统中药是否能够转化成常规的治疗药物。明格博士说：“中国一直致力于这方面的研究。他们还拥有专门研究中药的国家实验室。”

但是，从中药中提取常规药物并不是件容易的事情，因为每个中药方都含有很多味中药。是其中一味中药发挥了作用，还是几味中药的联合作用，这很难确认。

研究工作从科学家们确定一个他们认为可能有疗效的药方开始。他们将利用现代科技和排除法，对中药方中的每一味中药的疗效进行测试，去除没有效果的药物。他们将继续筛选，直到药方只剩下几种化学成分。

明格博士认为，对于英国科学家而言，中西方科学合作是推动科学进步的重要途径。他说，他还要看看中药是否有助于治疗癌症。

他说：“中国在医药领域迅猛发展。在很多方面，他们的实验室并不比我们或者美国差。”

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<DIV align=center>为中药复方研究开辟虚拟空间</DIV>

中药复方是一个复杂的分子体系，在制剂过程中药物之间的不同组分也随着复杂的物理和化学变化，可能形成各种复合物，从而导致中药及复方具有多靶酶、多靶点、多环节作用的特点。随着信息时代的到来，计算机辅助药物设计在药物设计研究中得到广泛的应用，因此不妨将计算机辅助药物设计移植于中药复方的研究领域，将中药配伍规律和作用机制的研究载入一个虚拟的世界，可能为探讨中药防治疾病的现代科学依据拓展一个崭新的空间。

为药物设计开辟虚拟空间

计算机辅助药物设计依据对分子理化性质如分子极性、所带电荷、水溶性和分配系数等参数的计算分析，可以在计算机上方便快捷地建造、分析和修改分子结构并利用三维技术实时显示其立体结构，计算分子能量和立体化学性质及物理化学性质，推算出各种低能构象，进行构象分析并与酶模型相结合，对药物分子进行定量设计，并利用系统软件对候选物结构进行优化，由此推断其活性构象，设计新的药物分子。计算机系统根据软药原理对先导化合物进行结构改造，获得候选化合物，通过系统软件对分子的理化参数进行分析，确立筛选依据，获得安全有效的药物分子。

有望阐明中药复方作用机制

中药复方是由多味中药配伍在一起，共同起到各单味药所不能起到的作用。中药复方配伍的化学成分不是各单味药化学成分的简单相加，其疗效也不是各单味药的简单叠加，复方通过药物成分间发生协同、制约或改性等作用来达到减毒增效的目的。阐明复方配伍的化学物质成分以及多靶点效应机制，是突破中药研发现状的关键环节之一，也是解决中药与国际医药发展趋势接轨问题的必经之路。随着x射线衍射以及核磁共振等技术的发展，越来越多的生物大分子的三维结构被测定出来，使基于受体结构的计算机辅助药物设计更具现实意义，分子对接方法可谓其中的重中之重。分子对接法是一种基于受体大分子三维结构来寻找先导化合物的重要方法，就是两个或多个分子之间通过几何匹配和能量匹配而相互识别的过程，也是计算机辅助药物分子设计中最为重要的方法之一，这为中药研究提供了新思路和新方法。

在机体内药物分子与受体充分接近，在必要的部位相互契合、相互作用后，可通过适当的构象调整，得到一个稳定的复合物构象，这是药物分子产生药效反应的重要过程。生物大分子和药物小分子的各种表面性质，可用分子对接法来计算。对接计算时，将配体分子放到受体活性位点，然后按照几何互补、能量互补以及化学环境互补的原则来实时评价配体与受体相互作用的好坏，并找到两个分子之间最佳的结合模式。通过分子对接法确定复合物中两个分子正确的相对位置和取向，研究两个分子的构象特别是底物构象在形成复合物过程中的变化，是确定药物作用机制、设计新药的基础。由于中药复方的有效成分多为小分子物质，因此借助计算机辅助药物设计的分子对接法可阐明中药复方作用机制，这可能是连接传统中药学与现代科学的纽带。

在中药新药研发中的意义

用计算机辅助药物设计的分子对接法研究中药化学成分与靶酶的相互作用，分析中药多靶点机制更直观、明确，可使复方从单味药组方进入活性物质配伍研究的新层面。虽然这只是计算机模拟技术，但却具有很强的理论性和科学性。利用计算机模拟方法探讨中药的作用机制，不仅可以弥补动物药理实验方法的缺陷，也减少了人力和物力的投入，更重要的是在中药新药研究领域，建立了全新的理念和先进的研究手段，有望使中药现代化真正跨入一个宽广的良性发展的轨道。