中药注射剂的危与机

福尔莫斯

　中药注射剂的危与机

前不久，国家食品药品监督管理局通报了刺五加不良事件调查处理的结果，认定完达山药业公司生产的刺五加注射液部分药品在流通环节被雨水浸泡，受到细菌污染，后又被更换包装标签并销售，致使3名使用该药品的患者死亡。

国家食品药品监督管理局决定：完达山药业公司全面停产，依法处理企业直接责任人，在十年内不得从事药品生产、经营活动。新闻发布会上，食品药品监督管理局新闻发言人颜江瑛同时提醒一些患者对中药注射液有认识上的误区。

　　药监局新闻发布会现场颜江瑛：我们也发现了在中药注射剂方面的不良反应，偏高于化药，特别是在基层医院还有一些农村的诊所，希望公众正确认识这个中药的治疗效果和存在的一些不良反应，因为现在社会上有一种误导，就是中药无毒。

　　最近，除了刺五加注射液出现严重不良反应事件之外，山西太行药业生产的茵栀黄注射液也同样引人注目。因为陕西省志丹县人民医院使用这家企业生产的茵栀黄注射液导致四名婴儿发生疑似不良反应，并致一名新生儿死亡??这究竟是药品本身的质量问题，还是医院在使用过程中出了问题，目前权威部门告诉我们还在调查。记者从国家药品不良反应检测中心了解到，最近几年，中药注射液导致的不良反应事件时有发生，我们来看一下权威部门的统计数据。

　　国家药品不良反应监测中心，负责对药品的不良反应进行监测，对问题较为严重的不良反应会不定期的发出通报。这是2001年以来的1?10期的合订本，这本合订本中给出了近几年较为严重的中药注射液事件，01年11月第一期，清开灵注射液，造成一名患者死亡，过敏反应41例；双环连注射液致2人死亡，过敏反应28例。2002年12月第三期，葛根素注射液，致死1人，不良反应63例。穿琥宁注射液10例不良反应。参麦注射液致死1人，严重过敏17例。2003年8月第四期 鱼腥草注射液272例不良反应。04年11月第七期莪术油注射液，致人死亡一例，不良反应221例。05年4月第八期，连必治注射液不良反应50例。06年2月第十期，通报了葛根素注射液截止到2005年，共造成19例死亡。06年的鱼腥草事件，造成44人死亡。中草药注射液只有120多种，占整个4000多种中药份额不足3%，而药物不良反应事件就占整个中药不良反应的70%左右。

　　中药注射液还能用吗？

　　主持人：接下来我们就连线两位嘉宾，一位是国家中医研究院专家委员周超凡教授，他也是《中国药典》编委的执行委员，另一位是原国家食品药品监督管理局药品评价中心的资深专家孙忠实教授。 两位好，食品药品监督管理局新闻发言人颜江瑛说，中药注射液发生不良反应的比率要高于西药，而前面的片子当中还有一个数字说，中药的注射液所占中药当中的品名的比例只有不到3%，但是70%的中药不良反应案例都跟注射液有关系，那么两位听到这样一个数字的时候，你们会有什么样的反应，周教授？

　　周超凡：中药的品种有九千多种到一万种，中药注射剂只有120多个，假如从不良反应来看，中药注射剂所占的比例大约是3/4。注射剂的不良反应，在所有40几个剂型里面出现的次数频率是很高的。

　　主持人：您觉得这个主要超过正常的范围吗？

　　周超凡：是的。但是这个注射剂里头又有不同，静脉的中药注射剂的不良反应，比肌肉注射的高出9倍。

　　主持人：我们作为一个非专业人士，可能被吓住了，中药这个东西不能当针打，如果打的话会有比较大的威胁？孙教授，是这样吗？

　　孙忠实：是的。因为中药注射液最近接二连三发生问题，大多数集中在静脉注射的中药注射液身上，老百姓感到用药的安全性比较担心，这是为什么？主要我们的中药注射液在工艺上，在质量的均一性上还缺乏一个可靠的质量控制的办法，所以它的不良反应时有发生，而产生了一些对于老百姓所认为的不太安全的一种药物了。

　　主持人：怎么叫在产品质量控制上很难做到跟西药一样，当中的区别是什么？

　　孙忠实：中药里面含有的成分相当复杂，一味药含有几种，几十种，甚至于上百种成分，如果一个中药注射液用一味来做，就十几种成分，如果用几十种做的注射液，成分就更复杂了，在这样复杂成分的药物里，哪一个是有效的，哪一个是有害的，哪一个是有毒的，哪一个是过敏的，我们现在都搞不太清楚，所以带来的风险就比较大。我们现在控制质量，只能控制它主要的几个方面，而不能全面地把中药存在的问题都能够包括在这之内，所以我们现在还不能有把握地说，这个药就是十分安全的。

　　主持人：是不是这个意思就是说，中药就不适合打针，周教授怎么看？

　　周超凡：中药注射剂也不是说一定不能做，我们一定要按照中药天然药物注射剂的基本技术要求来做，如果都按基本技术要求来做，可能这个安全性是会提高的。中药注射剂目前有120多种，比如说有鱼腥草七种，还有其他的双黄连，川富宁，葛根素这些，通报的也就十几种。还有一部分注射剂，在临床上应用，尽管有不良反应，但是不良反应相对来讲好一点，有些品种到目前为止，也没有见到很密切的不良反应。所以对具体品种，具体分析，还不能一概而论。

　　主持人：我们具体分析一个，我们当中提到一个案例，2006年的时候，鱼腥草注射液的生产批号，所有批号都被停掉了，这件事情给了我们很大的振动，说某一个批次有问题，这个厂家这批货没有弄好，问题是所有批号都取消了，给我们的概念就是鱼腥草这个东西根本不能当注射液用，是不是？

　　周超凡：鱼腥草这个药本身是药食两用的，没有什么明显的副作用，因为鱼腥草有效成分之一就是葵仙、一全，就是人工合成的鱼腥草素，还有一个是加淙仁，从天然鱼腥草里边提取的有效成分，但是这个程度水融性不太好，但是吐温80%，由于辅料的问题，不良反应就普遍产生了。

　　主持人：是制作工艺出了问题。

　　周超凡：对，后来我们发现，光去给狗等动物打吐温80，也会产生类似的不良反应。所以说，这个鱼腥草的不良反应，辅料，吐温80是有直接关系的。

　　主持人：孙教授，近几年连续发生的中药注射液不良反应，您觉得在哪个环节比较容易出问题？

　　孙忠实：现在的中药注射液有一百多个品种，其中有十几个品种，经过认真地考察过的，而大部分还缺少临床的，大量数大样本的考察，不管是质量也好，安全性也好，有效性也好，所以，我们要想办法减少目前中药注射液的不良反应，最重要就是企业一定要按照GMP标准认真地执行，每一个环节都不能疏忽大意，尤其是最后的消毒灭菌环节，最为重要。

　　主持人：孙教授，按照您的说法，他在大规模人群当中，没有进行过完全安全性的考察，是这样吗？

　　孙忠实：是这样的，因为我们中药注射液，是按照中药的经验方来做成的，也是一种进步，但是还缺少在临床大规模地认真地按照科学地方法来进行验证，所以在临床上用，就难免出现这样那样的问题，所以我们呼吁，国家应该对现有的中药注射液进行认真地评价是有必要的。

　　主持人：所有都要进行安全性的考察？

　　孙忠实：是的，尤其是我们最早的，85年前批下来的中药注射液，应该认真再评价。

　　主持人：为什么划分是85年以前？

　　孙忠实：因为我们85年注射液都是各省市地方批的，85年以后就是国家药监局批的，85年以前相对比较松，这样质量和内在的标准，现在看来都偏低，因此经过了85年以后整顿后由国家来，通过国家标准的时候，已经把一批质量不好的，效果不好的淘汰了，尽管如此，仍然还有相当数量的一些中药注射液，还没有经过认真地再评价，所以85年前批的转为国家标准的，现在中药注射液应该组织再评价，是很有必要的。

　　医药使用中药注射液的情况调查

　　主持人：中药注射液诞生已经70多年了，因其药效迅速、作用可靠、生物利用度高等特点，被广泛应用于各种疾病的治疗当中，成为现代中药剂型的重要发展方向之一。不少业内人士认为，中药注射液将成为我国制药产业进军国际市场的潜在优势项目。但是，近十几年来，接连发生的中药注射液不良反应事件，让一些人对中药注射液的安全性产生了怀疑。用不用中药注射液也已成了一些医院临床运用的一个问题。在北京，记者对一些医院使用中药注射液的情况进行了调查。

　　记者来到了北京大学第三医院，这是一家综合性的三级甲等医院。这家医院一共使用了20个品种的中药注射液，主要在神经内科、外科等科室。除了中药注射液自身的药效优点以外，老百姓们对中药比较信任和依赖也是一个因素,不过，中药使用的安全性一直是医院十分重视的工作。

　　北医三院药剂科副主任杨毅恒：我们统计2001年到2005年这五年期间我们中药注射剂不良反应的发生一共才22起，应该说中药注射剂在我们医院室外来讲还是比较安全的。

　　杨医生告诉我们，现在很多大医院有95%的中药注射剂是由西医大夫在开，那么，如果教会这些西医大夫正确用中药就显得格外重要：

　　杨毅恒：我们把我们医院所有中药注射剂应该注意的一些事项，还有包括它应该用什么来稀释，我们都列成表，发给临床医生，这样他们用药的时候就可以有一个参考。再有一个也要提醒临床医生在给输注前一定要询问病人是不是过敏体质，这样也可以避免一些不良反应的发生。

　　杨医生还长期从事中药注射液如何正确使用的调查和研究，为了具体说明中药注射液的特殊性，杨医生带着我们进了药房。

　　杨毅恒：清开灵就是感冒发烧时候用的注射剂。

　　记 者：它有什么特别的注意事项吗？

　　杨毅恒：它这在里边有这么一句，有表征捂汗发热者慎用，因为从中医来讲，捂汗发热是风寒感冒，而清开灵实际上治疗风热感冒。这个是不一样的，所以很多人说我感冒了，从中医来讲，就要再区分你是风寒感冒还是风热感冒，不是说所有的感冒一律用感冒冲剂。比如说像夏天感冒，一般来讲都风热感冒是舒适感冒，就不适合用感冒清来冲剂，它是让人来发汗的。

　　除了这些，中药注射液还在用量上，稀释药品的浓度上，过敏史的了解上都有严格要求，因此北医三院对它也是采取谨慎的态度：

　　杨毅恒：中药注射液一般来讲，我们院里比较谨慎一些，把关会稍微严一些，因为厂家比较多，质量不太好控制。所以我们一般这方面的药会把得比较严一些。

　　记 者：北医三院总体算来中药注射液用的多吗？还是用的正常的比例？

　　杨毅恒：中药注射剂不算多，在我们的用药前20个里面可能只有一位是中药注射剂。

　　记者又来到了位于北京南边的天坛医院，这同样是一家三级甲等医院，和北医三院不同的是，天坛医院在三年前就已经停止使用中药注射剂了。

　　和天坛医院一样，北京儿童医院也早在5年前就对中药注射剂关上了大门，医院药剂科的主任卢燕告诉我们说，之所以不使用中药注射剂，主要有两个原因，一个是因为对中药注射剂的质量并不是太放心，另一个是因为医院的所有患者都是儿童，儿童的抵抗力比不上成人，也更容易出现不良反应。而根据我们对北京大部分医院，包括一些民营医院的了解，虽然一些医院依然在使用中药注射剂，但是种类已经是越来越少，而在一些使用中药注射剂的医院，医院不管是在操作细则还是管理上都更加严格和规范了。

　　中药注射液的前途

　　主持人：现在中药注射液在临床上的使用，还普不普遍，医院抱着什么样的态度使用这些药？

　　周超凡：中药注射剂在各个医院的应用情况是不一样的，现在看来大医院相对少一点，基层医院反而用到多一点。

　　主持人：为什么是这样的状况，大医院用得少，小医院用得多呢？

　　周超凡：基层有的时候看不到这么多的不良反应报道，一方面大医院的治疗药物品种也多，药品也齐全，可以选择的机会也多一点，而且有些药也可以用一些西药，做一些感染性治病，有的时候就用抗生素，不一定要用一些清热解毒的注射液，其中有一些感染的注射液用一用，一般不用。

　　主持人：按照目前临床上使用的状况，既然像你们的资深专家对中药注射剂产生怀疑，医院用的时候，患者会知道这样一个状况吗？

　　孙忠实：不会，一般按照医生的医嘱进行的，也就是说医院里面用不用中药由医生决定，刚才周教授讲的，大医院用得比较好，基层单位比较多，这也是一个习惯，作为老百姓来讲，他不太了解中药注射液目前的现状，他认为中药注射液相对于说比西药还安全，这是他们过去的一种认识，通过最近接二连三的中药注射剂事件，可能他们对这个问题有所改进，可能认识到中药注射液不良反应比较多，可能会采取逐渐减少的趋势是可能的，如果我们不好好地把质量搞好，可能将来中药注射液用的人就越来越少了。

　　主持人：但是两位，从刚才两位的评价来看，我觉得等于给目前为止的中药注射液整体判了死刑，我觉得我是一个普通患者，我可不敢用了？

　　孙忠实：那也不能这么讲，因为我们毕竟有的中药注射液在临床用了二三十年，大夫在用药的时候，他一定是要平衡一下利弊，我们知道，不管是中药和西药，没有不良反应的药，是用中药好还是西药，这根据病人具体情况来权衡使用，比如就拿这次的茵栀黄来讲，这个药在医药上用了几十年，相对比较安全，之所以出现这么多的问题，原因是很复杂的，刚才您也讲了，可能是由于生产上的问题，包装的问题，运输的问题等等这些还不清楚。总体来讲这个药用了几十年以后还是比较安全的，医生可以使用，我们没有把中药完全抛弃在临床之外。

　　主持人：刚才两位分析到，中药注射液整体安全性受到置疑，有几个方面的原因，企业执行标准不够严格，第二是监管，有一些标准，85年以前的标准，本来不那么严格和靠谱。第三，中药本身的特性，像您说的，可能7、8种中药做注射液，里面含的标准太多了，我们没有办法进行监控和管理，这三个原因，要排队的话一二三怎么排。

　　孙忠实：我认为最根本的原因，就是把中药做成注射液的时候，要很好地考虑，他具不具备做成中药注射液的条件，如果不具备我们不能够匆匆忙忙来上马。前一阵子，大家都热衷于发展中药注射液，开展新品种，现在各个药厂自己也觉得不能随随便便这么搞了，确实从根本上来进，中药注射的安全性就在于成分相当的复杂，刚才讲到鱼腥草注射液七种不能用，后来药监部门发了通知，提高了注射液的标准，一些就恢复了，现在为止，两三年过去了，静脉注射还没有一个恢复，说明什么问题，说明静脉注射也要求是应该高的，为了给老百姓的健康和生命安全有保障，所以我们不能够降低标准，来生产中成药注射液。

　　主持人：周教授，在目前大环境下，中药注射液当做中国中药行业进军国际市场的潜在项目来看待还有没有希望？

　　周超凡：希望是有的，问题是你怎么看待中药注射液，现在120多种中药注射液，有些在中医急诊里面还在使用，相对来讲还是安全的，不是说所有中药注射液，都有严重的不良反应，确实对具体品种，还得具体得分析，但是现在出现了一种不良反应，大家心里上有些害怕，我做中药，按照中药注射液的技术要求来做，新的中药注射液的质量会提高了，对于一些老的中药注射液也应该以中药天然药物注射液技术要求来进行重新评价，这样可以避免好多不良反应。

　　主持人：就是新的要按照标准做，老的标准要提高。孙教授呢？

　　孙忠实：我同意。周教授讲的完全正确。我们国家有关部门对中药的质量问题应该给予重视，要和药厂和企业一道共同来解决我们当前所存在的问题，这样我们的中药注射液才有前途。

　　周超凡：我只是希望按中药天然药物注射剂的基础技术要求来认真地要求新报的品种，而且按照这个标准去衡量老的品种，进行再评价，凡是再评价过了的话，中药注射剂的不良反应一定会大大减少。

　　主持人：好，非常感谢两位接受我们的采访，谢谢。针对中药注射的不良反应问题，食品药品监督管理局新闻发言人颜江瑛表示下一步也会采取一些措施：包括开展针对中药注射剂的专项行动，集中关停一批中药注射剂质量不能保证的生产企业，加大对市场上主要注射剂抽验的力度等。同时，她也表示会加强中药注射剂的标准制定工作。

ICE

近50家中药注射剂生产企业在京联合发布诚信宣言

刺五加注射液事件、双黄连注射液事件……最近中药注射剂的安全性问题备受关注。为促进中药注射剂产业健康发展，近50家中药注射剂生产企业日前在“中药注射剂安全与发展论坛”上联合发布诚信宣言。

江苏康缘药业、天士力药业集团等企业共同承诺：严格贯彻药品管理法等有关法律法规，依法、依科学、依标准组织生产，确保药品安全、有效、稳定、可控；从源头抓起，严格控制药材质量；坚持质量第一，严格、全面地执行药品生产质量管理规范（GMP），切实把GMP要求落实到日常生产中；积极配合政府职能部门，开展现有中药注射剂的再评价和科研工作；积极开展中药注射剂上市后临床应用跟踪；建立中药注射剂风险管理体系；做好合理用药的宣传教育等。

近年来，我国中药注射剂在临床上的使用数量迅速增长。据统计，全国已有中药注射剂130多个品种，共有约300家中药注射剂生产企业，每年有几千万人在使用中药注射剂。

与会专家和生产企业代表分析指出，近期发生的与中药注射剂应用有关的不良事件主要有3方面的原因：一是中药注射剂本身就固有的不良反应；二是中药注射剂不合理使用的问题比较突出，如多种药品的联合使用、配伍使用等；三是药品本身的质量问题。

今后我国将陆续开展针对中药注射剂产品的上市后安全性再评价工作，重点是提高相关标准，修改说明书，完善生产工艺。专家认为，通过再评价工作可有效解决药品质量问题，再加上临床倡导规范、合理用药，就可切实降低中药注射剂药品不良反应发生率。

ICE

中药注射剂：辩证看待 拨云见日

中药注射剂是一种我国独创的中药新剂型,它在抢救危急重症的过程中,发挥着其他中药剂型难以替代的独特作用。然而，中药注射剂安全性事件频发，使得部分医疗机构对中药注射剂本身的安全性产生了质疑。
为此，近日在穗举行的“社区卫生服务中国行??中药注射剂安全使用社区医生论坛”上，步长集团、哈药集团中药有限公司、江苏康缘药业、神威药业、上海绿谷制药有限公司等国内五大中药注射剂品牌的企业代表联合呼吁，应辩证看待中药注射剂的安全性问题。

合理使用 规避安全性事件

中药注射剂是传统中医药理论与现代工艺技术相结合的产物，突破了中药传统给药方式，是目前医疗机构临床用药的主要剂型之一。据统计调查显示，近几年来，我国每年使用中药注射剂的患者近3亿人次；上世纪60年代，我国独立研发的一大批中药注射剂至今仍在临床一线广泛使用。
然而，近3年来的数起中药注射剂安全性事件（“鱼腥草”事件、“刺五加”事件、“茵栀黄”事件、“双黄连”事件，以及第21期国家《药品不良反应信息通报》涉及的“清开灵”不良反应），使得中药注射剂的安全性受到社会各界的广泛关注，中药注射剂产业再次面临巨大的考验。

究竟是什么原因导致这些安全性事件的发生？

事实上，需要首先明确的一个问题就是如何正确看待《药品不良反应信息通报》。国家食品药品监督管理局（SFDA）原副局长任德权曾就这个问题专门发表看法：SFDA的通报是客观的，完全是从保证公众安全用药的角度出发。他特别提出，通报的药品并不表明是不合格的药品。
“一些媒体和公众在理解时仍然可能出现偏差，一直以来对中药注射剂的质疑，使例行的药品不良反应报告成为影响中药注射剂企业生死存亡的问题。”哈药集团中药有限公司媒体推广部部长张晓梅说。
再看“刺五加”事件，实际上是完达山药厂与非法经营人的违法药害事件，就如当年“齐二药”事件，而不是“亮菌甲素”事件一样。至于“茵栀黄”事件和“双黄连”事件，则是由于对合格药品的不合理使用造成的，都不是中药注射剂本身的问题。第21期国家《药品不良反应信息通报》涉及的“清开灵”注射剂的不良反应，不合理的使用也是其主要原因。
中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼在2008年12月北京地区药学会学术年会上做报告时也曾指出：中药注射剂的临床不良反应发生率远远低于西药，而不合理使用所致的不良反应占了70%以上。

正确看待 药品不良反应

既然不合理使用是导致中药注射剂产生不良反应的主要因素，那么中药注射剂为何屡屡“官司”缠身？
“客观地说，是药三分毒。西药如此，中药亦如此。药物的主要治疗作用和副作用注定是相伴而生的。”菏泽步长制药有限公司总工程师黄衍民说。
据介绍，我国企业生产的西药制剂基本上都是仿制药，说明书也是参照国外原研药品，药品的不良反应需要大量的临床试验和上市后的研究才能发现，这些外国企业都已经完成，国内药企照搬即可。而中药注射剂则是中国完完全全的自主知识产权产品，没有人帮我们做试验，只有通过自己的研究和上市后的监测，才能逐步摸清中药注射剂的“底”，才能让它更好地为我们的健康服务。在这个过程中，发现不良反应是完全正常的。
“某种意义上讲，药品不良反应是人类与疾病抗争过程中付出的代价，所有药品都有不良反应，同一种药品对不同的人反应也不一样。这些事件本身也存在于其他类药品，只是其他类药品的不良事件没有像这样被扩大宣传，公众没有注意到而已。”上海绿谷制药有限公司副总经理薛华说，“人们总是容易关注坏消息，加上部分媒体的推波助澜，事情就上纲上线了。”
“事实上，无论是中药还是西药，在上市之前都不可能将它对人体的影响全部认清，更多的疗效和不良反应需要通过上市大规模使用后获得的监测数据才能发现，从而完善人们对它的认识。”江苏康缘药业市场总监苏骁说，“近年来我国药物不良反应监测体系不断完善，很多以前就存在的不良反应开始被我们发现，这其实是一种进步。因为，不良反应监测工作越成熟，我们对药品的认识就越准确，才能更合理地使用药品。”
因此，上市后产品的安全性评估便显得十分重要。据了解，上海绿谷制药有限公司为此建立了专职临床监查员体系，与临床使用单位密切配合，制定了严格的Ⅳ期临床研究方案，实施上市后新药的大规模人群临床应用的有效性和安全性监测，建立不良事件及时申报应答流程，确保临床严重不良事件在发生后的24小时内能够及时通报到公司和国家相关部门，确保企业对于所搜集到的不良反应主动申报到公司所在的药品不良反应监察中心。同时，定期向各地药品不良反应监测中心检索本产品的ADE事件表，并对药品与不良反应的因果关系进行分析判断。
苏骁向记者介绍，早在2006年，江苏康缘药业就曾主动与江苏省不良反应监测中心合作，开展对使用中药注射剂“热毒宁”的医院进行集中监测。是时，因鱼腥草事件，国内中药注射剂行业面临前所未有的信任危机。
苏骁坦承，尽管康缘药业对于自己这个经过多年研发、基础研究和临床研究都显示了良好效果的产品充满信心，但由于鱼腥草等中药注射剂接连出现的不良反应问题，让同属于中药注射剂的“热毒宁”的市场前途充满了不确定性。不过，企业高层最终认为，“如果中药注射剂确实有安全问题，早发现比晚发现更好。”
对于“热毒宁”进行上市后安全性评价的监测结果最后让苏骁们松了口气：通过对12,427例患者的用药监测后显示，“热毒宁”的不良反应发生率为0.38%，无严重不良反应。这证明该产品的不良反应发生率较低，临床使用安全。目前，市场也对这一结果给予了积极反馈，销售量大增。

公众教育 行业各方一起做

“应该正确认识中药注射剂的不良反应，不要肆意夸大，使患者因不良反应而‘因噎废食’，减少治疗的有效手段和机会；不要让不良反应毁掉一个好药品，一批好企业。有些药品对一定的人群产生不良反应是正常的，正如有的人吃鸡蛋、喝牛奶也会过敏一样。”神威药业营销有限公司市场部经理程悦表示，医疗机构的反应其实很重要，对中药注射剂市场的影响也很直接，希望医疗机构能够审慎对待中药注射剂品种，不要搞“一刀切”。“我们希望医护人员充分了解药品的功能主治，严格掌握其适应症，严格按照说明书规定的用法用量给药，不得超剂量、高浓度应用，同时应发挥医院药师的专业作用。”
“媒体则有责任将真实、准确的信息传达给公众。”张晓梅说，“媒体和医疗机构有责任教育公众，正确认识和理解药品的不良反应。相关企业也应该加大对公众的教育工作，正如第21期《药品不良反应信息通报》中所建议的，生产企业应加强药品安全用药的宣传，详细全面地告知药品安全性信息，促使临床医生在使用时关注禁忌及慎用事项，根据病人身体状况及时调整给药方案，合理使用药品。”
“当然，企业应该加强与医疗机构的沟通，争取第一时间获知不良事件的信息，及时反应，配合医疗机构解决。”步长集团广东公司学术经理刘建华表示，对于新发的不良反应，相关企业应加强对中药注射剂产品上市后的不良反应监测和临床真实事件研究工作，将临床发现的情况和科学结论及时反映在药品的使用说明书上，同时加强机理研究。
“的确，要拨开笼罩在中药注射剂头上的‘乌云’，需要各方面齐心协力。这不是仅仅靠企业自己就能做到的。”薛华认为，一个行业被关注、被挑刺，或许不是一件坏事。目前国家处于一个转型期，在经济高速发展过程中，许多行业确实存在一些问题，需要时间来检视、改进，而被关注则可以加速这一过程。
薛华说，近年来政府已经对中药注射剂行业的规范做了许多工作，一些有针对性的新规则的出台和落实，可以在根本上引导、促进行业的快速改进。“我们建议政府部门旗帜鲜明地对中药注射剂产业予以支持，尽快扭转社会上对中药注射剂的错误认识，坚持监督、规范、扶持并重，严格要求，积极帮助，维护人民群众用药安全，扶持和促进中药注射剂产业健康发展。”
“其实，我们的产品在社区卫生机构使用得并不多。但我们切实的感受到我们每个企业的命运和中药注射剂行业是连在一起的，仅靠一两家企业是难以力挽狂澜的。我们企业应该联合起来发出自己的声音，而这个声音传播的渠道也需要是多元化的。”薛华最后说道：“毕竟，中药注射剂是我国中医药的创新成果，已经成为临床疾病治疗的独特手段，我们应科学对待中药注射剂的不良反应问题，加强监测，加强对临床用药的指导，使之更好地服务于民，同时也促进中药产业的健康发展。”

［中国医药报09，06，01]

［此帖子已被 ICE 在 2009-6-2 16:05:02 编辑过］

ICE

中药注射液安全性遭质疑 该不该停用

一波未平，一波又起。双黄连、香丹、清开灵等一些批次注射液，因患者出现不良反应被先后紧急叫停。人们对中药注射液安全性的质疑再次浮出水面，有的医院为了避免再发生事故而停用中药注射剂。
对于药品的安全性，怎么强调都不过分。因此，有些患者和医院对中药注射液产生抵触情绪，情有可原。产生药物不良反应的原因有很多方面，可谓仁者见仁，智者见智。一方认为，中药注射剂是对传统给药途径的彻底革命。出现安全问题，只是生产、流通、使用的过程中的问题，发展中的问题，走的是正道。而另一方认为，发展中药注射液，是把中药引入歧途，造成不良事件频发。中药给药途径是内服和外敷，而不能采用静脉注射的方法。

中药注射液，走的是正道还是误入歧途？

应该说，中药注射液是中药发展的一种有益的探索和尝试。我国中药从传统的汤、散、膏、贴、针等方式，逐渐向胶囊、丸剂、片剂、口服液、针剂等方向发展，我国中药产业在不断进步。统计资料显示，中药注射剂产业年销售额已经超过200亿元，每年有4亿人次使用中药注射剂。对待中药注射液，不可因噎废食，由于其存在不良反应和安全性问题就全面否定，全面禁止。不能像鲁迅先生批判的“孱头”那样，放着祖上遗留的大宅不敢住，而是放一把火烧掉。因中医药的存在，中华民族有了战胜疾病的“两手”，能够治疗很多西医西药不能治疗的疾病。如2003年，非典肆虐时，清开灵注射液就发挥了无可替代的作用。

在近年发生的几起中药注射液事故中，并非中药的错。如刺五加注射液事件，是因运输存储不当的原因造成的；而茵栀黄注射液事件，是医生未按说明书的要求，过量使用所致，属于不合理用药；此外，人的个体差异也会造成一些过敏性反应。将这些在生产、流通、使用的过程中出现的问题，统统戴在“中药”头上。如此对中药一棍子打死的做法，是不合适的，有失公允。因此，对于发生事故的中药注射液，要认真地查找问题、堵塞漏洞、排除隐患，不要简单地全盘否定中药注射液。
对待中药注射液的问题，折射出人们对待中医药的发展方向问题。安于现状，固守传统，拒绝社会文明进步成果，只能是陷于封闭落后的境地。中医药的发展，既要继承优良传统，又要紧紧追随前沿科技，借鉴人类现代文明成果。只有保持开放的姿态，插上现代科技的翅膀，古老的中医药才能开出

新花，才能惠及整个人类。（人民日报09，05，31）

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中药注射剂安全性再评价工作启动 企业全面“赶考”

“药学研究应在半年内完成，然后进行一年的非临床研究和临床研究。《关于做好中药注射剂安全性再评价工作的通知》明确了再评价的方法和步骤，意味着从现在开始，此项工作全面启动。”7月20日，国家食品药品监管局召开电视电话会议，国家食品药品监管局副局长吴浈在会上这样说到。

“近年来，中药注射剂在临床上的使用量增长迅速。在不良反应方面，中药注射剂的不良反应/事件病例报告占了整体中药病例报告的72.64%。”吴浈表示，由于中药注射剂本身的一些原因，加之临床使用上的问题，中药注射剂的不良反应和安全性受到了社会的广泛关注。

吴浈认为：“西药的再评价可以借鉴世界各国的经验，而中药的再评价无经验可借鉴，只有走自己的路。要通过开展再评价，将该淘汰的淘汰、该完善的完善，这是中药注射剂发展的必要过程，也是弘扬中医药成果的重要手段。”

“这是一项具有挑战性的任务”

“这是一项具有挑战性的任务”，国家局药品安全监管司药品警戒和评价处处长颜敏说，“此次再评价与通常所说的上市后再评价不同。整体工作的设计紧扣‘安全’展开，包含了上市前和上市后两方面内容。”她认为，只有药品质量稳定，才可谈到临床安全稳定，要通过开展再评价来“提高标准、淘汰落后、鼓励先进”。

“不是一次再评价就解决了所有问题。再评价和今后将开展的风险管理工作都是一个动态的过程。”颜敏说。

据统计，我国目前共有中药注射剂品种140个，涉及307家生产企业，共有1299个批准文号。其中在产的企业为140家，涉及约100个品种，380个批准文号。

这些品种中，绝大部分是上世纪70～80年代研制的，只有少数品种是新药品管理办法出台后审批的。受当时研制条件的限制，其剂型适用性未经充分论证，生产工艺、质量标准研究不够，未经系统的药理毒理研究及临床试验。

从上述数据中还可以看出，有40个品种的中药注射剂目前处于停产状态，停产厂家也有100多家。这说明，这个行业中的一些竞争力差的中小企业已处于“半退出”状态。

根据此次再评价工作要求，对于临床不再使用且长期停产的产品，企业应主动注销药品批准证明文件。如要恢复生产，要先进行处方工艺核查和风险排查，符合要求的方可恢复生产。也就是说，只有正常生产的药品才开展安全性再评价。

有业内人士分析认为，正在全面展开的安全性再评价，必将造成业内的又一次洗牌和整个行业质量标准的提高。中药注射剂在机理难以阐述清楚的情况下，如果药品安全性得到验证，仍然会得到多数医院、医生和患者的认可。

今年3月，在中国医药报社举办的“中药注射剂安全与发展论坛”上，近50家中药注射剂生产企业的100多名高层管理人员与国家食品药品监管局官员、中医药专家进行了对话和沟通。参与论坛的多方人士形成共识：正视药品风险，加快技术进步，中药注射剂只有注重安全，才能不断发展。

从近年来的政策也可以看出，中药注射剂的质量要求和进入门槛一直在不断提高。2007年至今，国家食品药品监管局一直没有批准中药注射剂的注册申请。

“如果口服制剂或其他剂型能达到很好的疗效，就不必制成高风险的注射剂。”在“中药注射剂安全与发展论坛”上，国家局药品审评中心一部部长胡军表示，立题依据是否充分是中药注射剂技术审评的核心内容，是降低风险的源头。他还表示，目前存在的普遍问题是立题依据缺乏研究数据的支持，一般上报的研究资料较少。其次是，在组方合理性方面，存在对中医药理论的不合理应用的情况。

从长远来看，中药注射剂已被划为药品标准提高计划的“重点领域”，国家局将分批公布中药注射剂国家标准。一些长期不生产的、安全风险大的品种，即将被淘汰。　从“让我做”到“我要做”

7月3日开始，“中药注射剂安全性再评价相关技术要求”曾在国家局网站上挂网半月公开征求意见。据国家局药品评价中心副主任杜晓曦介绍，从今年3月中旬起，国家局已经多次召开会议征求各界特别是生产企业的意见，此次在网络上搜集到的一些公开意见与前期的意见基本一致。据杜晓曦透露，在再评价的时限规定上，充分听取了企业的意见。最初计划所有的工作都要在今年年底前完成，但在多次听取意见后，将时限修改为今年年底前完成药学研究，同时提交非临床安全性研究和临床研究计划。整体工作时限延长为1年半。

那么，此次再评价的相关方案是否符合实际？企业和业内专家如何看待此次“大考”？

7月10日下午，在“中药注射剂安全性再评价相关问题研讨会”上，20家企业负责人就中药注射剂安全性再评价有关问题进行了密切沟通。

“近期，类似的会议我们已经参加了10多个了，政府部门在出台政策前充分征求、了解企业的意见，政府和企业间的沟通在不断加强。”天津天士力集团总裁助理叶正良表示。同时，他认为，再评价方案通过综合各方面意见完善了很多，比较切合实际。

“政策出台的目的是鼓励和保护先进生产力，我们非常支持。”神威药业有限公司董事长李振江说，再评价方案强调了从基础工作抓起，保证质量。

李振江还认为，目前，多数企业已从“让我做”转为了“我要做”。

“我要做”不仅体现了企业对再评价工作的认可，更是来自于频发的安全事件的压力，来自于自身发展的必然要求。

7月10日的研讨会开到19点多钟。此时，步长集团董事长赵步长的手机响了起来：“赵总，今天丹红注射液不良反应为零报告。”

赵步长说，这样的电话每天都会接到，不接到报告都睡不着觉。“我现在最关心的不是销售，而是安全。安全性再评价是在保护中药注射剂产业，我们企业应该争口气，做出成绩来。”赵步长强调。

的确，近年来，频频出现的中药注射剂安全性事件，不仅影响到个别品种，也令整个中药注射剂行业遭遇寒冬，一些医院明确表示不用或少用中药注射剂。一些企业老总说感觉像“在刀尖上过日子”。简言之，产品安全性出了问题，企业随时会被市场淘汰出局。

“作为医药企业，应该对社会、对患者高度负责。既然临床上有这样那样的不良反应，那么对自身产品进行安全性再评价是必要的。”正大青春宝药业有限公司副总裁许正宇说。

许正宇还认为，目前多家企业生产同品种的情况很多，其中一些是前几年盲目仿制带来的后果。通过开展再评价，同品种的生产厂家会大大减少，安全性也会得到提高。

多次的风波也让企业有了“一损俱损，一荣俱荣”的体会，因此，企业希望通过科研院所联合，借助多学科、多企业的参与，解决中药注射剂不良反应多发这一行业难题。

在“中药注射剂安全与发展论坛”上，江苏康缘药业股份有限公司等50多家中药注射剂生产企业在论坛上发表了“中药注射剂生产企业诚信宣言”，郑重承诺：“企业将努力实践：诚信为本、敬业服务，打造诚信品牌医药企业，树立行业典范。”另据记者了解，由多家企业、研究机构组成的“中药注射剂产学研合作组织”正在积极策划中，以共同面对发展中遇到的问题。

中国工程院院士、天津中医药大学校长张伯礼表示：“中药注射剂是遇到了不少问题，对此，封杀和任其发展都是不对的。此次再评价工作开展得很理性，相关部门、企业有着一个共同的目标??用药安全。”

张伯礼建议，在目前的要求上进一步细化实施方案，包括时间的安排、工艺改进的要求等。

“查风险，堵漏洞”是此次再评价工作的重要要求之一。对此，张伯礼说：“我想企业其实是最清楚自己的不足之处的，企业要针对问题，在原料、工艺等方面进行改进。同时，加强基础研究，把‘药效物质是什么’、‘药效机理是什么’等基本问题研究清楚。”

张伯礼特别提醒，中药注射剂不良反应的最主要表现就是过敏反应。在临床中，医生尽量避免联合用药，可降低70%的不良反应发生率。通过询问患者的过敏史、做皮试，90%的严重不良反应可避免。同时，企业还应抓紧完善药品说明书，全面增加安全性信息，用法、不良反应、注意事项、配伍禁忌等都应补充完善。

“使产品的安全性明显提高”

据国家药典委员会中药标准处处长钱忠直介绍，此次再评价方案明确了一系列严格的标准来提高技术门槛，从田间地头一直到生产车间都有严格的指标。

钱忠直说：“中药注射剂生产的第一车间其实是在田间地头。此次再评价明确了固定药材的基原、药用部位、产地、采收期等，加强了对药材生产全过程的质量控制。第二车间在工厂，要求细化工艺，工艺参数要固定下来。”

另据钱忠直介绍，此次再评价方案还明确要求企业建立原料、中间体、制剂的指纹图谱，并进行相关性研究。2000年，《中药注射剂指纹图谱研究的技术要求（暂行）》发布，当时有146家企业参与其中。到目前为止，很多企业已经积累了大量的数据。一些企业通过指纹图谱，可以控制批与批之间的成分稳定。

在2007年颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》中，对于新研发的中药注射剂，规定了“有效成分制成的注射剂，单一成分含量低于90%；多成分制成的中药注射剂，总固体中结构明确成分的含量少于60%，所测成分应大于80%”。对此，胡军介绍说，对于业界普遍关注的上述指标，这次再评价方案没有强制要求一定要达标。胡军表示，对于老的品种，如果能证明其安全性和疗效能达到要求，且质量控制能做到稳定均一，不要求一定要达到这个指标。

根据再评价工作要求，在风险排查方面，企业要特别注意检查热原、无菌和无效大分子控制水平，开展工艺验证和制剂稳定均一性的研究。对此，正大青春宝药业有限公司副总裁王治认为，再评价强调了生产工艺过程中对原辅料、中间体的热源污染情况以及除热源手段的研究，明确要求对高分子杂质进行控制，去除无效已知的毒性成分。这就要求重新对产品的物质成分进行进一步的再研究，然后?取分离手段，使产品的安全性明显提高。

王治还认为，再评价更注重产品中所加辅料的质量及产品中致敏物质的控制情况。在注射剂生产中，经常会使用酸、碱调节剂及增溶剂，但这些辅料目前一部分还没有针用规格。因此，本次再评价方案强调了必要时对辅料进行精制，并有质量控制要求。

根据要求，第一批开展再评价的品种是双黄连注射剂和参麦注射剂，对其他品种企业要主动开展相关研究。对此，王治说：“目前公司对正在生产的参麦、丹参、黄芪注射液等展开了全面的研究工作。采用产学研相结合的方式，系统地开展原辅料、生产工艺、产品质量的研究，并委托GLP实验室进行非临床安全性研究。”

丽珠药业集团有限公司有关人士认为：“此次再评价技术要求在《中药、天然药物注射剂基本技术要求》的基础上，根据已上市中药注射剂品种的实际情况，做了一些切合实际的、有针对性的调整。”

据了解，丽珠集团已做了多年的基础研究工作，实现了生产全过程的数字化控制，已完成了药材、中间体、注射剂的指纹图谱控制，并于2004年正式纳入内控标准。在中药注射剂内控标准中还增加了过敏反应、溶血与凝聚、异常毒性、局部刺激性、降压物质、渗透压等安全性检测项目，每批产品严格按照内控标准进行检验。

目前，丽珠集团由企业负责人领导的安全性再评价项目组，正在开展再评价工作。“近期的具体工作主要是查漏补缺，以自查和整理研究资料为主。”王治介绍说。

而据记者了解，大部分主流企业都对此次再评价工作有了较为充分的准备，正在按照具体工作方案开始自查工作。

同时，部分生产企业认为，在执行中还有很多实际困难。如在指纹图谱方面，规定必须有90%的明确结构的成分在指纹图谱中得到体现。对于很多中药注射剂品种而言，要达到此项要求还需要技术上的突破。

对于再评价方案的细化，业内人士也有一些具体的建议，如对于中药注射剂品种的含量测定项目，除了有毒成分，对很多微量的指标性成分应设定下限或划定相对合理的范围；灭菌工艺方面的相关补充申请需要有更客观、实际的审评标准；对于已上市十几年的质量稳定、疗效确切的中药注射剂产品，非临床研究是否必须值得商榷；对已上市同类注射剂进行比较的临床研究，尚不知如何具体操作，希望能有相关指南等。

他们还认为，多家生产企业、多品种在短时间内集中开展非临床研究和临床研究，有资质的研究机构是否能够承担这样大规模的研究任务，政府部门应给予关注。

图为正大青春宝药业有限公司中药提取车间控制室。

在风雨中壮大

中药注射剂是我国特有的药品，是传统中药的创新剂型。中药注射剂安全性再评价工作的全面启动，对中药注射剂行业来讲是一件大事。我们有理由相信，中药注射剂安全性再评价工作的启动，将会对中药注射剂行业产生深远影响，并将在我国药品再评价工作的历史上留下浓重的一笔。

综观2006年鱼腥草事件以来的风风雨雨，中药注射剂及其生产厂家站在风口浪尖，面对着多种质疑和拷问。可见，目前中药注射剂有很多“历史遗留问题”亟待解决，其品种的“现状”与公众不断提高的药品安全性要求不相适应。

在一次次的中药注射剂安全性事件中，在公众和媒体的质疑声中，那些对产品研究不够、产品质量不高的企业，路会越走越窄；而对于积累了较为丰富的研发及质量控制经验的企业来说，挑战与机遇并存。

中药注射剂企业面临的现实问题和困难有很多，如原辅料的控制、明确结构成分在指纹图谱中的体现、灭菌工艺的要求、临床研究的样本量等，都需要企业有计划、分步骤地进行深入研究、逐步改进。企业尤其要主动完善相关药品说明书，主动开展针对医生、护士的合理用药教育，切实增强维护患者用药安全的意识。只有不断地反思与改进，企业才能经受住考验，更加壮大；也只有解决好目前的一系列问题，提高行业的准入门槛，净化行业环境，才能切实巩固和弘扬中药注射剂这一中医药创新成果，切实保证群众用药安全有效。（记者 赵玲）