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1月26日，《证券市场周刊》记者从国家药监局得到确切消息，新版GMP国务院已批，但节前能否下发还不确定，因为行文、印文有个程序。 全程参与新版GMP调研、起草、讨论、修改、上报等工作的专家孙良（化名）本月中旬告诉本刊记者：新版GMP是2010年年底上报国务院的。目前还没有出台的原因，并不是对标准在斟酌，而是对相关配套政策在斟酌。他表示，上报的稿件相比药监局征求意见稿略有修改，但没有对行业及企业影响大的改动。这个说法，记者在国家药监局认证中心官员处也得到了证实。 自2010年6月国家药监局在新闻发布会上表示“新版GMP近期实施”之后，沉寂半年，新GMP终于在各方利益博弈后成形，但其对医药行业，尤其是无菌制剂子行业利益格局的重构才刚刚开始。 无菌制剂企业受冲击最大 记者从相关官员处拿到了国家药监局通过的新版GMP稿件。认证中心一位官员告诉记者，新标准结合我国实际情况，涵盖了欧盟、美国食品和药物管理局（FDA）、世界卫生组织（WHO）对GMP的基本要求。 孙良介绍，新版与98版GMP的重大区别是：无菌制剂在硬件上有很大提高，更加强调生产过程的无菌、净化要求；在软性管理上，人员的管理、偏差的处理、质量回顾等有很大提高。 无菌制剂是药品中风险最大的剂型，新版实际上沿用的是欧盟和美国FDA的标准。无菌制剂包括大输液、小针、冻干粉针。无菌制剂又分最终灭菌的无菌制剂和非最终灭菌的无菌制剂。冻干粉针属于非最终灭菌的无菌制剂，是洁净级别要求最高的；大输液因为还有最后的灭菌过程，比冻干粉稍微控制松一些。 无菌药品生产所需的洁净级别，老版标准分10万剂、万剂、百剂，新版参考国外的ABCD级别，原来的10万剂是现在的D级，原来的万剂是现在的C级，原来的百剂是现在的B和A两级。 A级是动态的百剂，这个指标原来是没有的。无菌制剂以前只是强调静态，现在动态也要达到要求。动态情况下检测对设备的密闭性、现场操作等等都提出了更高的要求，是在生产过程中进行监测，生产过程中人和设备的动作都会产生一些粒子。 新版对高风险的无菌制剂企业影响很大，其他剂型因为硬件上没有特别高的要求，在硬件上就不用再投入了，而无菌制剂必须投入，因为洁净级别提高了，厂房的建设和设备的投入是非常大的一块。企业需要投入大笔资金在这方面进行改造。 孙良说，需要多少投入跟规模、生产线、洁净需要的面积等综合因素有关。药监局为了缓解对制药企业的冲击，除新建车间须按照新版GMP建设外，原有厂房将给予3年缓冲期。根据国家食品药品监督管理局内部测算，本轮GMP的技改投入约在300亿-500亿元，低于上版GMP技改花费1500亿元，更远低于先前业界预估的2500亿-3000亿元。 康缘药业质量管理部徐主任告诉记者，康缘因为冻干粉车间是新建的，当时就考虑到标准会有变化，2009年就请专家咨询，把建设方案进行了调整，因此不用再改造。老车间涉及到小容量无菌制剂和固体制剂，以前是按30万剂建的，现在标准提高了，固体制剂从硬件上来说，基本能达到要求，最多是空调上提高一些；小容量无菌制剂需要进行一些改造，初步估计是投入五六百万的样子，主要是空调等系统进行调整。 徐参与了医药质量管理协会组织的企业征求意见，“每个企业的投入不一样，如果是老厂房改造会大。当时有的企业说需要把厂房全部拆掉重建，有的说需要投入几千万元，有的说需要投入几个亿，不过连云港这几家企业包括恒瑞医药在内，因为厂房大多是新建的，当时都说改造费用不大，基本能达到新版GMP的要求。” 扬子江药业主管GMP的副总梁元太告诉记者，在2006、2007年，扬子江新建的570亩厂房是参照欧盟的标准搞的，当时花了几千万元。新GMP出台后改造花费就不大了，大约需要花两三千万元。 先声药业一位不愿透露姓名的负责人表示，对先声来说，新版变化比较大的是轧盖工段的的升级、洁净室的等级升了，这是需要改的，但也花不了太多的钱，药企都会提前估计政策走向，做出安排。我们2008年新建一个冻干车间，就是按可能的要出台的新标准建的，当时花了6000多万元。 他表示，一些原来基础差的药企，需要改造的费用就高一些，运营成本也高一些。他认为制药企业不在于大小，只要品种盈利，是能支撑这个费用的。 新GMP技改对上市公司冲击不大，此次技改成本低于业界预估，对上市公司影响有限，大多可透过自筹资金或增发来解决，尤其是一些近一两年按欧盟或美国FDA的生产线建的，设备车间基本不需再做变动。 通化东宝2010年4月份刚按欧盟标准建好新厂房，该公司负责人告诉记者目前他们正在申请欧盟认证；新版GMP征求意见稿出来后，三九医药建新基地也是按新标准建的；吉林敖东董事长李秀林告诉本刊记者，他们准备得比较早，所以都是在计划范围内的；武汉健民药业集团股份有限公司,在2010年就根据新GMP标准改造硬件设施，完善软件，提高工艺标准，做人员培训等工作。 “很多效益好的企业都提前做，已经按新版建完了。北京赛生药业刚建完的4条无菌线（冻干和小针），花了两千多万；广东丽珠新建冻干厂花了两个亿；新建比改造还要省成本。”孙良说。 对于诺华等外资企业来说，新版GMP对其影响也很小，因为他们建厂时就是按欧美标准建的，母公司设计时就是按CGMP（欧美等国家的动态药品生产管理规范，是国际领先的药品生产管理标准）设计的。外企建得较早的厂房，只要改造下硬件也就行了，投入也不大。 一些效益不好、目前还不想改造的企业，应对的措施则是：提前进行认证（药企每5年认证一次），给自己留出应对时间，这样改造的时间就可以拖后几年。 验证费用或大于生产费用 “对于新版GMP来说，如果要合规，最重要的不是硬件投入，而是加强管理。”先声药业上述负责人说。新老版GMP最大的区别之一是：软性管理大大提升。像质量风险评估、偏差的管理都是这次才提出的，欧洲也是在近一两年才把药品管理提升到质量风险管理的高度上。 孙良说，98版GMP偏重于设备硬件的要求，而近年来发生的数次药品事故，往往和硬设备关联不大，主因是人员在原辅料采购、生产过程操作不当，又缺乏确切的产品质量控管和追踪流程造成的。而国际CGMP，更重视生产软件，如人员操作、流程控制、质量管理，等等，因此新版GMP在这部分着重强化，以期贴近国际标准。其中，更具体地要求企业建立全面的质量保证系统和质量风险管理体系，同时还新增了产品质量回顾分析、供货商的审计和批准等内容，并要求每个企业都有一个质量受权人，对企业最终产品的放行负责。 新版把质量管理单独提出一章，企业必须建立全面的质量保证系统。新GMP把质量管理提高了一个层次，整个制药企业从最高领导到员工，都要对质量负责，制定自己的管理方案。 机构和人员部分，增加了质量受权人，企业所有药品，均需经其批准才能出厂，这人是企业质量第一负责人，在药监局要备案。药企有两个人要在药监局备案：质量受权人和法人。质量受权人有严格的资质要求，药监局已经进行了质量受权人培训。 物料部分强调了对供应商的管理，供应商要进行审计，要有质量审计和评估的系统，要求对原辅料供应商进行现场的考察。 产品发放与召回一章，原来叫收回，现在叫召回，强调了对企业销售的管理。生产企业是第一责任人，必须知道每一片药发到哪里去了。 以前企业只知道自己药品发到哪个经销商那里去了，至于经销商发到哪里，就不知道了。发生事故以后，有时会追不回来，尤其卖到特别基层的药物。药品生产要有追踪性，信息记录得越全，追踪性越强。基本药物很快要实行电子条码制度，企业系统和药监系统是连着的，每出一盒药，药监系统就知道这盒药卖到哪儿了。当然，电子条码管理也使企业相应增加了一些成本。 质量控制与质量保证章节，增加了变更控制和偏差处理，纠正和预防措施和产品质量回顾分析也是这次增加的，这几个方面交叉在说一个词：质量风险管理。这是以前没有强调的。 怎么进行偏差处理，要和风险相对应。比方，一种原料原来用A供应商，现在打算用B供应商，那么就要进行分析和试验，变更后对产品质量的稳定影响大不大。如果影响大，要追加一些试验，以保证和原来的质量保持一致。在质量管理过程中，所有的工作要和质量风险一致。 孙良说，软性管理，需要投入人力，也需要投入一部分财力去做，但这个不像硬件投入能够估算出来。软性管理虽然比较好做鬼，但新版使得做鬼的成本大大加大。 “我就是扬子江集团的质量受权人。”梁元太说，推行新版如果是真正地与国际接轨，那还是有难度的，不是每家都能做到的。主要难度是成本，药价在降低，生产过程中的成本却增加，势必造成企业不愿意按照标准做。 先声药业上述负责人说，按新版要求做，对保证产品质量非常有好处，与欧美差距大是不利的；提高上去，对中国医药企业是好事。至于人员的培训，因为有3年的缓冲期，对大多数企业也不至于产生很大费用。 持有质疑的业内人士也不少，现今实行的98版GMP，截至2005年3月，尚有1112家医药企业还在这一门槛之外，在这种情况下实施新版GMP，有多少企业将被卡在门槛之外？ 超千家药企将被兼并或淘汰 孙良说，新版GMP将提高医药行业的集中度，对优化医药行业结构有好处。征求意见稿出来后，有实力的企业在收，没实力的在卖。 有些效益不好的企业因为标准提高太多，觉得不值得再投入，还不如卖了，因此前一阵卖药厂的特别多，有的很便宜就卖了。而像北药集团、上海医药、科伦药业都在收购；甚至一些中小型的效益好的企业，也在雄心勃勃地想收购。 新版GMP主要冲击的是地方小厂，目前国内制药企业有4824 家，营收不足5000万元的占到70%以上，若不具备合格设备，预计每家企业平均需要投入500万-1000万元，几乎吃掉1-2年的纯利，药监局预估，将有500家药企因此被淘汰，但是目前有900多家药企处于亏损状态，所以实际被淘汰数字可能会高于1000家。新版GMP有助解决制药业多小散乱的现状，促进行业规范性发展，有利行业集中度提升，利好龙头企业。对于不合规的小型药厂，结局可能是停产淘汰，或是由大型药企收购改造，新版GMP也将拉高行业门槛，这将造成行业更加集中，有利大型药企的市场占有率提升，长期来看利好整个制药行业。 本次GMP对无菌制剂要求最严格，该领域的龙头企业和良性发展企业受惠将最大，中药注射剂的神威药业及大输液的科伦药业，两家公司均有扩张计划，在新版GMP的刺激下，公司的市场份额还将提升。新版GMP将有助于拥有优势品牌、产品和销售网络的大型药企扩大它们的市场份额，一些良性发展的、拥有好的盈利产品的中小企业也不容忽视。 梁元太介绍，扬子江打算在各个省会兼并一些企业；先声表示也有兼并的计划，与他们的产品线和战略目标相吻合，正在心脑血管、抗肿瘤药物上寻找合适的机会。先声表示，前段时间有企业主动找上门来，上次推行老版GMP时也有企业找上门希望被收购。而科伦则在拿下河南安阳大洲药业90%股权和浙江国镜85%股权和广东庆发药业后，加紧在全国跑马圈地；神威在2010年收购张家口长城药业后，更加积极地寻找并购机会。新上药并购中信医药和爱生医药，在北京设立代表处，抢占北京市场份额；华润则将苏州礼安吃下。 新版 GMP和国际标准接轨，有助于国产药获得WHO及欧美等国家认可，有利于国产制剂的出口，或是被纳入国际基金的采购名单。一些制剂厂家正在积极进行国际认证， 如华海药业、海正药业、恒瑞医药、天士力等等。 扬子江去年有个固体车间通过欧盟认证，最近在签一个合同，一年可能有两亿欧元的销售额；先声有个原料药已经通过了欧盟认证，制剂也正在做CGMP认证；通化东宝也正在审请欧盟认证。 因为涉及整个行业利益博弈，新版出台一波三折。“98版相当于1996年左右参考国外的标准，那时的标准和现在的国外标准差别非常大。在做新版前，先做了20多万字的研究，主要是98版GMP和现行WHO及欧盟美国的CGMP的差别，看出问题很多，到底为什么要改，怎么改，等等。”孙良说。 2010年6月份，药监局召开新闻发布会称，新GMP马上要出台，然后就没了下文。孙良说，拖延至今，是因为批下来后对行业影响太大。当初老版GMP只有3959家生产企业通过，付出了1500多亿的门槛费。而新版GMP，业内人士测算，单改造空气净化系统一项，企业就平均需要投入100万元左右，全国总计投入近3亿元。目前国内中小规模的制药企业大概占到90%左右，大部分中小企业年净利润大约是1000万-2000万元。要想达标，基础条件差些的药企投入高达数千万至上亿，这些年利润仅过千万的企业只怕难以承受。 孙良说，新GMP对所有药企都有影响。大企业如果不积极应对，也会面临关门的后果。差别是，效益好的企业，有钱有实力去做这些改造。过去这个行业一直在高速增长，现在要转变增长模式，从速度转到质量上和整个制造水平的提高，把标准提上来，缩小与欧美的差距。 孙良说，目前新GMP的配套政策正在做，但还没完善，标准和配套实施的管理披露时都会下发。新老版肯定存在交叉期，很短的时间段内都实行新版GMP也不现实，过渡期内有什么相应鼓励政策，率先认证的企业在招投标上、定价上能不能得到经济利益的体现，这些决定了新版能不能有效地实行。 “良性发展的企业都呼吁早日出台新标准，提高门槛，这样有利于巩固其竞争地位。甚至希望标准提得更高一些。未来有多少企业活下来，有多少被兼并，有多少退出不做认证，这些现在还不好统计。但有一点是肯定的，新GMP将促进由多小散低，走向大兼并大重组。”孙良说。
［此帖子已被 ICE 在 2011-2-18 9:28:25 编辑过］ | 
发表于 2011-1-29 08:36:49
