| <DIV>类风湿关节炎（RA）的病因及发病机制至今尚未完全阐明，但是研究显示其最显著的病理特点为活化的炎性细胞浸润滑膜，并分泌大量的细胞因子导致滑膜炎症的产生，许多证据表明肿瘤坏死因子-α（TNF-α）在上述过程中具有重要作用，近年来开始尝试利用TNF-α阻滞剂对RA 进行治疗，并取得了一些较大的进展。Etanercept是人类继Infliximab之后开发的又一个TNF-α阻滞剂，下面就Etanercept在RA治疗中的研究及进展作一综述。</DIV><DIV>1．TNF-α在RA发病中的作用</DIV><DIV>越来越多的证据表明TNF-α在RA发病的过程中具有非常重要的作用：①过度表达TNF-α的转基因小鼠发生侵蚀性、炎症性关节炎，并且在用TNF-α阻滞剂治疗后病情好转；②在RA的不同动物模型中，如胶原诱发的关节炎、佐剂诱发的关节炎及链球菌细胞壁诱发的关节炎等，用TNF-α阻滞剂治疗后可以明显减轻炎症与关节破坏；③在RA患者的滑液、滑膜及软骨血管翳中发现TNF-α的表达增高；④TNF-α是一种重要的前炎症细胞因子，具有多种功能，例如可以刺激IL-1β、IL-6、IL-18及白细胞抑制因子等其他前炎症细胞因子的释放，促进中性粒细胞、成纤维细胞及软骨细胞释放蛋白酶，所释放的这些蛋白酶，包括胶原酶及中性的金属蛋白酶等，可能参与了RA患者的关节破坏。⑤许多治疗RA的药物的作用机制可能与干扰TNF-α的作用有关，如金制剂、甲氨蝶呤（MTX）、D-青霉胺等。正是基于以上研究结果，近年来人们开始尝试使用TNF-α阻滞剂对RA进行治疗。</DIV><DIV>2．Etanercept治疗RA的研究</DIV><DIV>2.1 Etanercept的结构；Etanercept是一种利用基因工程技术设计的、由人TNF-α受体P75的细胞外部分（即可溶性TNF-α受体P75二聚体与人IgG1 的Fc段构成的融合蛋白。其中Fc段仅含有铰链区、CH2区及CH3区，而不含有CG1区。由于不含有鼠源部分，所以Etanercept表现出了更好的耐受性和非免疫原性的特点。另外，由于其在结构上含有2个可溶性TNF-α受体P75，所以其与TNF-α的结合作用更强、更特异。加入人IgG1 的Fc 部分可以使其半衰期延长5-8倍。最后，Etanercept 在中国仓鼠卵巢细胞内表达。</DIV><DIV>2.2 Etanercept 的药物效应动力学：Etanercept 在体内不但可以与TNF-α高效结合，还可以与TNF-β高效结合，通过阻断它们与各自的天然配体（即膜结合型受体）的结合，最终抑制它们的作用。除此之外，通过TNF-α，Etanercept 还可以调节E-选择素、细胞间黏附分子-1（ICAM-1）、IL-6及基质金属蛋白酶-3（MMP-3）的表达。</DIV><DIV>2.3 Etanercept 治疗RA 的临床研究：最先在人类中进行Etanercept 治疗RA 患者I期临床实验的是Moreland等。22例对其他至少一种病情缓解药（DMARDs）无效的活动期（关节肿胀数≥5，关节疼痛数≥9，功能Ⅰ-Ⅲ期）RA 患者用Etanercept治疗了4周，并随访观察了9个月。在随访期间，允许患者使用非甾体消炎止痛药（NSAIDs）及稳定剂量的泼尼松（时间≥1个月，剂量≤10mg）。Etanercept 的使用方法是首次通过静脉输入，各组剂量分别为4、8、16、32mg/m2，然后每周2次皮下注射，剂量分别为2、4、8、16mg/ m2。在治疗过程中，没有患者出现严重的副作用，仅在4例患者中出现了轻微的注射部位红斑，所有患者均完成了治疗。 由于在不同剂量组之间没有观察到疗效区别，最后对不同剂量组之间的接受Etanercept 治疗的RA 患者与接受安慰剂治疗的RA 患者进行了综合分析。在第31天时，接受Etanercept 治疗的RA患者在关节疼痛等方面平均改善45%，而安慰剂组仅改善22%。与原来相比，接受Etanercept 治疗的RA 患者的血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）下降30%，而安慰剂组仅下降13%。</DIV><DIV>Moreland等随后在180例RA患者中进行了Etanercept治疗RA患者的随机、安慰剂对照的Ⅱ期临床实验。这180例RA患者被随机分为4组：其中3组接受Etanercept 治疗，剂量分别为0.25、2、16mg/ m2，每周2次；另1组接受安慰剂治疗。疗程为3个月，治疗效果用美国风湿病学会（ACR） 标准进行评价。最后治疗结果显示Etanercept可使RA病情明显缓解，并且治疗效果与剂量相关。使用安慰剂和0.25mg/ m2剂量Etanercept的RA患者在治疗刚开始时显示了一定的治疗效果，但之后未再观察到明显疗效。16mg/ m2的Etanercept治疗剂量疗效最显著，在使用2周后即显示了明显的治疗效果。在治疗结束时，使用16mg/ m2剂量Etanercept 的RA 患者有75%达到ACR 20治疗反应，有57%改善超过50%；而安慰剂治疗组分别仅有14%和7%，两组比较有显著的统计学差异（P<0.001）。另外，在治疗结束时，使用16mg/ m2剂量Etanercept 的RA 患者的疼痛或肿胀关节数下降61%，而安慰剂治疗组仅有25%，两组比较亦有显著的统计学差异（P<0.001）。在实验过程中，Etanercept 的耐受性很好，未发现与Etanercept 相关的肝、肾及血液系统副作用。</DIV><DIV>Weinblatt等进行了Etanercept 治疗RA 患者的随机、双盲、 安慰剂对照的Ⅲ期临床实验，234例RA 患者被随机分为3组：其中2组分别接受10、25mg剂量的Etanercept 治疗，每周2次；另1组接受安慰剂治疗。疗程为6个月，治疗效果用ACR标准进行评价。最后治疗结果显示25mg剂量的Etanercept 的治疗效果好于10mg剂量，但此二者的治疗效果均好于安慰剂。在治疗结束时，使用25mg剂量Etanercept的RA 患者有59%达到ACR 20%治疗反应；有40%达到ACR 50%治疗反应；而安慰剂治疗组分别仅有11%和5%。</DIV><DIV>Weinblatt 等随后进行了Etanercept 联合MTX治疗RA患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床实验，89例RA患者被随机分为2组：其中59例RA 患者接受25mg剂量的Etanercept治疗，每周2次；另外30例RA患者接受安慰剂治疗。联合所用的MTX的平均剂量为18mg/周。实验疗程为6个月，治疗效果用ACR 标准进行评价。最后治疗结果显示接受Etanercept 联合MTX治疗的RA 患者有71%达到ACR 20%治疗反应，有39%达到ACR 50%治疗反应；而安慰剂治疗组仅有27%达到了ACR 20%治疗反应。Mekremer等对上述临床研究中的79例RA 患者也进行了进一步的随访研究。上述患者接受Etanercept 治疗的最长时间是47个月，平均为44个月。随访结果显示：接受Etanercept 联合MTX 治疗的RA 患者在治疗期间一直保持稳定的较好疗效，并且Etanercept 的使用有助于MTX 和泼尼松的减量，与对照组相比，副作用的发生率并未见增加。</DIV><DIV>Moreland 等对仅接受Etanercept 治疗的782例RA患者进行了长达33个月的随访研究，结果显示在随访期间Etanercept 的疗效一直都很稳定，其中有15%的患者未能完成随访。在随访期间，37%的患者能将泼尼松减量50%，25%的患者可以不再使用泼尼松。在对接受Etanercept 联合MTX治疗的RA 患者进行30个月的公开随访研究中，Etanercept的疗效也很稳定，60%的患者能将MTX 减量30%，10%的患者可以不再使用MTX。</DIV><DIV>Bathon等最近进行了Etanercept 治疗早期RA（即病程短于3年）患者的随机、双盲、安慰剂对照的临床实验，632例RA 患者被随机分为3组：其中2组分别接受10、25mg剂量的Etanercept 治疗，每周2次；另外1组接受MTX 治疗，MTX的使用剂量为在8周内迅速渐增至20mg/周，平均剂量为19mg/周。实验疗程为52周，治疗效果用ACR 标准进行评价。结果Etanercept 在治疗2周后，即出现了迅速的临床改善。在治疗4个月后，使用25mg剂量Etanercept 的RA 患者达到ACR20%、50%、70%治疗反应的比例高于MTX 组。在治疗12 个月后，Etanercept 与MTX 的疗效出现相当，使用25mg剂量Etanercept 的RA 患者有72%达到ACR 20%治疗反应，而MTX 组有65%。 至于在影像学方面的进展，与根据Sharp评分预测的结果相比，3组在治疗12个月后进展均明显减慢。用Sharp评分还显示：使用25mg剂量Etanercept 的RA患者在关节侵蚀方面的进展明显小于MTX组，两组的Sharp评分分别为0.47U和1.03U。在关节间隙狭窄进展方面，各组之间未见明显差异。 在参加实验时既已有影像学侵蚀表现的患者，在治疗12个月后，其中使用25mg剂量Etanercept治疗者有72%未再显示有进展，而使用MTX 治疗者为60%。Genovese等在上述临床实验结束后，又对其中512例RA 患者继续进行了1年的治疗与随访， 即对这部分早期RA 患者总共进行了2年的临床实验。结果发现Etanercept 在缓解病情活动、阻止关节破坏及致残上优于MTX，并且非常安全。</DIV><DIV>Lovell等最近进行了Etanercept 治疗幼年RA（JRA）患者的临床实验，Etanercept 的剂量为0.4mg/kg，最大剂量不超过25mg，每3-4个月观察1次安全性与疗效。结果发现在持续2年的治疗时间里，Etanercept 一直保持稳定的较好疗效。另外，Etanercept 的耐受性也很好，副作用的发生率并没有随时间而增加。但是，由于实验中有2例JRA患者发生了严重的感染（1 例患者发生了水痘合并无菌性脑膜炎，另1例患者发生了败血症），所以Lovell 提出在使用Etanercept 治疗JRA患者时，一定要严密监测感染的发生。</DIV><DIV>Fleischmann等最近还在老年（≥65岁）RA 患者中对Etanercept 的疗效与安全性进行了研究，结果发现Etanercept的良好疗效与安全性并未随年龄而改变。除此之外，Husni等还对12例成人still病患者使用Etanercept 进行了治疗尝试，结果发现Etanercept 有助于改善成人still病患者的关节表现。但是由于例数偏少，所以Etanercept 对成人still病患者的疗效还需进一步验证。</DIV><DIV>2.4 Etanercept 的适应证与禁忌证：美国食品与药物管理局（FDA）在1998年11月批准Etanercept 用于治疗已经用一种或多种DMARDs治疗失败的中度或重度RA患者。后来，FDA又把Etanercept 的适应证扩展至JRA。在2000年，FDA还批准了Etanercept 用以延缓中度或重度RA 患者的关节破坏。Etanercept 用于治疗早期RA 的适应证目前在待批准中。</DIV><DIV>2.5 Etanercept 的剂量和使用方法：根据Ⅱ期和Ⅲ期临床实验结果，Etanercept 在用于治疗成人RA 患者时，推荐使用剂量为25mg、每周2次；在用于治疗JRA患者时，推荐使用剂量为0.4mg/kg、每周2次。用药途径是皮下注射，注射部位可以选择大腿、腹部或上臂。目前市场所售的Etanercept 为冻干粉剂，必须在2-8℃保存，使用时用无菌盐水溶解，在溶解后2-8℃的条件下可以保存6h。</DIV><DIV>2.6 Etanercept的药物代谢动力学：有学者对11个实验中的63名健康志愿者和250例患者中进行的Etanercept 的药物代谢动力学研究进行了综合分析, 结果发现：①在以25mg的剂量单次使用后，Etanercept 从注射部位被缓慢吸收，48h后达到血浆峰值浓度（Cmax），然后在体内被缓慢清除，半衰期约为70h，生物利用度约为76%。②其中Etanercept 在RA患者中的清除率（0.066L/h）低于正常人（0.11L/h）。男女之间的药物代谢动力学结果无显著差异。但是Etanercept 的清除率在4-8岁的儿童有轻微降低。③以上数据提示25mg、2次/周使用Etanercept 即可使其血药浓度稳定在约3mg/L水平，象其他蛋白一样。Etanercept 在体内与TNF-α（ 结合后形成的Etanercept-TNF-α复合物也是通过肽和氨基酸途径被代谢。产生的氨基酸被循环利用或者由尿或粪便排出体外，在伴有肾脏及肝脏损伤时不需调整Etanercept 的剂量。迄今尚无正式的Etanercept 与其他药物相互作用情况的研究报道。</DIV><DIV>2.7 Etanercept 的不良反应；在上述的临床实验及以后的市场调查中发现Etanercept 的耐受性总体较好。仅有极少数的RA 患者因为不良反应而被迫停止治疗。其中最常见不良反应是注射部位反应（ISRs） 及感染。它们在使用Etanercept 治疗的RA 患者中的发生频率分别为42%及58%。每个患者在使用过程中平均出现4-5次ISRs。不过这些ISRs 在继续治疗后大多会消失。只有不到1%的患者因为ISRs 而停止治疗。在上述临床实验中，接受Etanercept 治疗的RA 患者在感染发生的频率及病种上与安慰剂对照组相比无明显区别。但是接受Etanercept 治疗的RA 患者中严重感染的发生频率少于MTX 治疗组。在FDA 批准Etanercept 治疗RA 之后5个月。在25000 例RA 患者中进行了Etanercept 的售后调查。结果发现有30例RA 患者发生了严重的感染，其中6例死亡。在FDA随后又进行的Etanercept 的一次售后调查中，在80000例RA 患者中发现有1例发生了结核感染。有2例发生了卡氏肺囊虫肺炎，有108例感染了疱疹病毒。感染造成了93例患者死亡，占死亡总数的62% 。Etanercept 是否会造成机会感染目前尚不清楚。基于以上发现。 Etanercept 的标签以后均被添加了警示。强调该药有增加感染的危险。</DIV><DIV>最近一次进行的调查还发现Etanercept 可能会加重或诱发脱髓鞘病变。使用Etanercept 发生中枢神经系统病变、多发性硬化及视神经炎的病例也已有报道。 最近进行的另一次调查还发现接受Etanercept 治疗的RA 患者中有10例发生了全血细胞减少。除此之外。在接受Etanercept 治疗的RA 患者中有16%被发现体内产生了抗Etanercept 抗体。但是未发现这些抗体与疗效及副作用的发生存在联系。</DIV><DIV>在上述临床实验中，接受Etanercept 治疗的RA 患者中抗核抗体（ANAs） 及抗dsDNA抗体(放免法测定）的发现率分别为11%和12%。而在安慰剂对照组中分别为5%和4%。另外，迄今已经有至少5例接受Etanercept 治疗的RA 患者发生了狼疮样综合征。目前尚未发现Etanercept 可以增加肿瘤发病风险，但有报道在接受Etanercept 治疗的RA 患者中有数例发生了淋巴细胞增生性疾病，包括非霍奇金淋巴瘤及霍奇金淋巴瘤。</DIV><DIV>目前，大量的临床实验及临床应用已证实Etanercept 治疗RA 是安全而有效的。但是在Etanercept 治疗RA 的过程中仍然存在一些问题，如Etanercept 与其他药物的相互作用如何、Etanercept 在治疗RA 的策略中处于何种位置等。 这些问题尚待在以后的研究中解决。</DIV><DIV> 中国孕育自己的基因泰克
●具有靶向特异性，目前被广泛应用于抗肿瘤、自身免疫等疾病的治疗，但开发单抗药物技术壁垒高、产业化难度大。
●国际单抗药物市场发展迅速，年均复合增长超过50％，治疗性单抗，已成为生物医药研究的热点。资本市场给予单抗药物极高的估值水平，基因泰克是国际单抗制药企业的代表，目前市值已超过生物制药龙头安进，但其销售额约为安进的一半。 ●我国政府十分重视以单抗药物为代表的现代生物技术，“国家中长期科技发展规划”及“十一五科技发展规划”已明确将抗体工程列为未来重点发展项目，受到政策的大力扶持。 ●基因泰克从1996年至2005年，股价上涨15倍，成为一个名副其实的“tenbagger”。兰生国健的技术水平在国内遥遥领先，产品线完整，有望成为我国的基因泰克。其所处阶段类似基因泰克1997年前后时期，未来存在爆发机会。 国际制药巨头争相开发 1.增长势头强劲 由于治疗性单抗具有高度特异性、专一性及能够大量生产等特点，在抗肿瘤、自身免疫等疾病治疗方面显示巨大优势，成为国际制药企业争相开发的对象。据美国制药工业协会的调查报告显示，自1997年第一个嵌合性单抗药物利妥昔单抗（Rituxan）上市以来，治疗性单抗体药物的销售已居所有生物医 药产品之首，占整个生物技术产品的31％。 到目前为止，美国FDA共批准了26个抗体药物上市。全球有超过200家公司正在研发治疗用单抗药物，约有500个产品正在研发中，其中120多个已进入临床研究。 从市场规模来看，全球抗体药物的销售额增长迅猛，1999年全球抗体的销售额仅12亿美元，2004年飙升到105亿美元，占全球药物市场约２％，年均复合增长超过50%。有专家预计，2010年全球抗体药物年销售额可望达到800亿美元。 国际制药巨头，如罗氏（Roche）、强生（J&J）、安进（Amgen）、诺华（Novarits）、雅培（Abbott ）、先灵（Schering）等，在该领域纷纷投入巨资，通过加强研发投入或直接并购该领域的领先企业，快速进入单抗制药领域以分享这场“盛宴”。 2.主要集中于抗肿瘤等领域 目前国际上已上市的治疗性单抗药物，治疗领域主要集中在抗肿瘤药物（见右图），如第一个非鼠源性单抗药物利妥昔，用于治疗常见的非何奇金氏淋巴瘤，其次为自身免疫性疾病，如Emicade、Humira、Enbrel等，再次为治疗器官移植后的排斥反应，剩下的为抗凝、治疗哮喘等。 由于比传统化疗有明显的优点，因此，抗肿瘤类单抗在所有抗体药物中增长最快。如治疗血液系统肿瘤利妥昔单抗，虽然已上市多年，但仍保持20％以 上的增长，销售超过33亿美元，在单抗药物排名第一，2004年上市的治疗结直癌的一线用药Avasting，上市当年即实现5.5亿美元的销售，第二年 就超过13亿美元，显示强劲增长的态势。另外治疗乳腺癌的Herceptin，年销售额也均超过10亿美元，成为“重磅炸弹级”药物。 自身免疫疾病，用传统的激素治疗有较大的副作用，而单抗药物通过抑止过度活跃的相关细胞因子功能，而达到较好的治疗效果。目前已上市3个单抗药物， Enbrel（etanercept）、Remicade(infliximab) 和Humira (adalimumab)，这些药物的作用位点均为细胞因子TNF－a。由于自身免疫疾病包括类风关、多发性硬化症等多种常见病，他们的发病机理相似，因此，该类产品临床应用范围广、市场空间大。2005年3个产品销售额合计达65亿美元。
国内有望形成后发优势 1.政府大力扶持 生物制药企业一直是国家政策重点支持的企业，今年初国务院公布的2006~2020《国家中长期科学和技术发展规划纲要》，将提高自主创新能力作为国家长期战略，并把生物技术作为未来重点发展的前沿技术。 《国家“十一五”科学技术发展规划》选择生物和医药技术等领域作为超前部署的重点，计划实施疫苗与抗体工程、干细胞与组织工程、功能基因组与蛋白质组、重大疾病的分子分型和个体化诊疗等重大项目。 今年10月，科技部公布863计划关于生物和医药技术领域第二批3个重大项目，包括“疫苗与抗体工程”、“功能基因组与蛋白质组”和“重大疾病的分子分型和个体化诊疗”。 2.开发壁垒较高 其一，单抗药物研制，需要许多高新技术平台的支持，如基因工程药物技术、哺乳动物细胞表达技术、中试工艺开发技术，以及抗体筛选、抗体重组、高表达细胞株构建和大规模悬浮培养等核心技术。这些高、尖技术成为制约单抗药物开发的主要因素，要攻克技术上的难题，必须拥有一个强大的研发团队，因此客观 上为单抗药物的市场进入提供了较高的技术门槛。 其二，一个单抗药品从研发开始到最终的产品生产上市，往往需要十年甚至更长的时间。在这段时间里，除了需要要科研攻关，还要有强大的资金保障。包括各种昂贵的试验设备、实验原料、临床试验成本、以及生产设备的投入，需要投入大量的资金。 其三，产业化要求较高。除了要有资金的保障，更要有技术的支持，这些因素都使得单抗药物的产业化成为一个难题。 3.与国外相比技术差距较大 我国抗体药物的研制和产业化整体水平与发达国家相比还有很大差距。主要表现在：原创性不够，治疗用抗体品种单一；很多研究项目仍处于实验室阶段，距产业化还有相当的距离；工程抗体表达量较低，单抗生产规模化差距较大等。 4.主要生产企业及产品 主要生产企业 兰生国健：兰生国健是上市公司兰生股份子公司，该公司是国内较早从事抗体药物开发的生物制药公司。该公司重组人２型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白今年初上市，商品名叫“益赛普”，用于治疗自身免疫性疾病，是国内真正实现产业化的第一个单抗药物。另外，公司还有3个单抗产品正在实施临床试验，2 个品种正在申请临床批文。 华神集团：公司与四军大合作开发的碘131美妥昔单抗注射液，是用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物，商品名为利卡汀。2005年公司拿到新药证书，目前等待获批生产批证。公司原来产能规模较小，未来能否顺利实现产业化生产，还要进一步观察。预计公司产品上市，尚需时日。 武行生物制品研究所：武汉生物制品研究所隶属中国生物技术集团公司，是中南地区计划免疫指导中心及全国6个主要生物制品生产基地之一。目前公司拥有鼠源性单抗药物??抗肾移植单抗OKT3，及单抗诊断试剂?抗A抗B血型定型试剂。 北京百泰生物药业公司：北京百泰是和古巴合资的生物医药企业，以研发和生产治疗恶性肿瘤的人源化单抗为主要方向。其从古巴引进技术开发的重组人源化抗人表皮生长因子受体单克隆抗体，商品名叫泰欣生，主要用于治疗头颈癌、非小细胞肺癌等上皮源性实体肿瘤。目前北京百泰尚未实现产业化，市面销售的泰 欣生是从古巴进口。 上海美恩生物技术有限公司：公司主要产品“碘131肿瘤细胞核人鼠嵌合单抗注射液”（131I-chTNT），于2003年6月获得新药证书，主要用于治疗晚期肺癌，并开展脑胶质瘤、鼻咽癌、淋巴瘤等其他实体瘤适应症临床试验。目前产品尚未面市。 上海亚联抗体医药有限公司：公司通过收购东莞宏远逸士得到的产品抗人白细胞介素-8鼠源抗体乳膏，商品名恩博克，用于治疗治疗银屑病等炎症性皮肤病。据了解，该产品属于外用药，单抗的分子量较大，很难渗入皮肤内，因此，影响疗效发挥。 国内上市的单抗药物 目前，国内市场有多个治疗性单抗产品销售，但主要是国外进口产品，国内只有“益赛普”、恩博克软膏、CD3单抗等少数几个产品（见表1），其中 CD3单抗是鼠源抗体，治疗剂量较小，恩博克软膏是外用剂型，两种产品对产业化要求不高，因此，目前真正意义上实现产业化的国内单抗药物只有“益赛普”。 国内一些单抗产品已取得新药证书，如华神集团与四军大合作开发的利卡汀，北京百泰与古巴合作的泰欣生，但均未解决产业化问题。目前市面上少量销售的泰欣生是古巴进口产品。 5.将迎来爆发性增长 虽然我国单抗类药物与国外市场差距较大，但是抗体类药物自1999年进入我国市场后，从品种到数量有了较大的提升，很多在国外畅销的单抗药物已经在国内医疗中得到应用。例如，利妥昔单抗注射液美罗华、曲妥珠单抗粉针剂赫赛汀在医院抗肿瘤类用药中已占据了一定的市场，特别是在抵御肿瘤和自身免疫系统缺陷疾病 方面显示出个性化治疗作用。 虽然化学合成药物在今后很长一段时间内仍然是疾病治疗的主导产品，但随着生物技术的迅速发展，基因工程药物、抗体药物等必定是未来10年生物医药领域开发的热点。 我国政府十分重视以单抗为代表的生物产业的发展，国家“十一五”及中长期科学发展规划，均将抗体药物列为重点发展项目。业内专家预计，到2010年，我国抗体药物市场将达到年销售50亿元的规模。 国内首个产业化单抗产品“益赛普”，今年初上市，前8个月就实现销售近4000万元，预计明年有望超过亿元，显示单抗药物良好的发展前景。相信随着其他国产抗体药物的陆续上市，国内抗体药物市场将迎来爆发性增长期。
兰生国健，中国未来的基因泰克？ 兰生国健成立于2000年4月，注册资本12,000万元，股权结构为兰生集团占3.85％、兰生股份占34.65％、科研团队及其他投资者占 61.5%。兰生国健下面有4家子公司，包括上海中信国健药业有限公司（中信国健）、上海张江生物技术有限公司（张江生物）、上海国盛药业有限公司（国盛药业）、上海国健生物技术研究院，其中中信国健是抗体产业化的主要实体，拥有国内第一个产业化生产的单抗药物??“益赛普”，其他几家主要是公司的研发及 中试平台。 目前公司拥有国内率先实现产业化的单抗产品“益赛普”（注射用重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体－抗体融合蛋白），它通过特异性地与人体内的肿瘤坏死因子（TNF）受体结合，对TNF的活性起负调节作用，从而抑制人体骨关节内的炎症反应，具有治疗起效快、疗效显著的特点，可有效阻止关节变形，是治疗中、重度类风湿关节炎的首选药物。另外，它还能治疗强直性脊柱炎及重度银屑病。由于采用了“全人源化”的重组融合蛋白，不良反应小。 在研产品 除去已上市的“益赛普”外，公司还有8个在研产品，其中3个正在进行临床试验，1个获得临床试验批文，2个正在申请临床批文（见表2）。我们预计治疗乳腺癌单抗临床进展较快，预计2008年有望实现上市销售。 目前该公司在研的主要有抗排异反应、抗哮喘药物和治疗结肠癌的单抗药物，其中抗排斥反应处于3期临床阶段，公司预计2008年可上市销售。 产品线（预计） 公司第一个产品从研发到正式生产上市用了8年时间，结合中信国健和国盛药业目前的研究进展情况，我们认为处于临床研究后期的几种单抗，如中信国 健的乳腺癌单抗和淋巴瘤单抗以及国盛药业的抗器官排异反应抗体药物，有可能在2007～2008年完成临床上市；一些临床研究进展较快的单抗药品，如中信 国健治疗类风湿的新药、国盛药业抗哮喘和治疗结肠癌药物，以及张江生物的治疗SLE的药物，都可能在2009~2010年期间获准上市。而按照目前新药5 年监测期的规定，公司刚刚取得临床批文的银屑病单抗以及正在申请临床批准的肝癌单抗，预计要在2010年以后才能拿到上市批文。 产品前景 益赛普：“益赛普”用于治疗类风湿性关节炎（RA），不仅可缓解症状，还可阻止关节变形，临床效果好。国外同类产品还用于治疗多发性硬化症、银屑病等病，公司已申请该药用于上述扩大适应症治疗，预计不久即可获批。 “益赛普”自1999年开始获得结构专利保护，保护期20年。目前安进Enbrel已申请在国内做临床，预计最早也要在2010年以后才会开始在中国销售。因此，“益赛普”未来几年内在中国市场将不会有较强的同类产品竞争对手。 据了解，截至2006年10月，“益赛普”实现销售5000万元左右，全年销售有望超过6000万元。未来产品除在国内销售外，公司还计划向南美、印度等市场出口。预计全面展开销售后， 2007年销售有望翻倍，2008年有望实现销售3亿元。 治疗乳腺癌单抗药物（预计未来两年内上市）：中信国健用于治疗乳腺癌的单抗药物，有望于明年完成全部临床研究，预计2008年上市。 由于单抗药物具有特异性强、副作用小等优点，因此，用于癌症治疗的单抗治疗药在今后几年将会有快速的增长，这些产品的主要靶向为乳腺癌、卵巢癌、非小细胞肺癌、直结肠癌、急性白血病和非何杰金氏淋巴癌。 国外已上市的同类产品，主要是Genentech公司的赫赛汀（Herceptin）??曲妥珠单抗，2005年Herceptin销售额达17.1亿美元，同比上一年增长了48%。 国内引进的Herceptin 250mg／支，价格大约为15000元人民币，一个疗程8针。未来公司新药的销售价格可能将定于国际同类产品的50~80%之间，假设有1万人使用，则未来乳腺癌单抗市场容量将超过10亿元。 治疗非何杰金氏淋巴瘤单抗药物（预期）：中信国健用于治疗淋巴瘤的单抗药物即将进入临床3期，若顺利，2008年有望上市。 国外同类产品主要是Genentech公司的美罗华（Rituxan）??利妥昔单抗，也是目前销售额最大的单一单抗药物，占据了全球抗体市场份额的30%。2005年，利妥昔单抗销售额达33.1亿美元。 国内引进的Rituxan400mg／支，价格大约为21000元人民币，一个疗程8针，约17万元。该产品未来市场容量前景看好。 公司展望 兰生国健未来两年销售主要来自于“益赛普”，该产品今年前十个月实现销售5000万元，全年销售有望达到6000万元，预计2007年、2008年销售分别为1.5亿、3亿元。 从2008年起，抗乳腺癌药、抗淋巴瘤药和抗移植排斥药有望将陆续上市，成为公司新的增长点。 参照“益赛普”目前销售势头和国外同类产品的销售情况，我们预计2008年公司单抗药物销售有望达到5亿元。考虑到新产品陆续上市及“益赛普”新增适应症获批，预计2010年公司销售有望达到10亿元。 公司计划在2008年左右将择机在海外上市。 由于单抗行业处于快速增长期，美国市场给基因泰克15倍的市销率。随着国内单抗药物的不断上市，预计未来几年我国单抗市场将迎来爆发性增长，发展速度将更快，因此，预计上市后兰生国健有望给予15~20倍市销率，则2008年公司上市后市值有望达到100亿元，2010年市值有望达到 150~200亿元。
本文摘自于《医药经济报》2007年03月12日第27期[总第2432期]A10版 </DIV> | 
发表于 2008-5-27 18:51:44
楼主
发表于 2008-5-27 22:02:56
鱼与渔兼得也。再次感谢！