2005中国医药研发之旅

福尔莫斯

<DIV align=justify> <DIV align=center>2005中国医药研发之旅</DIV></DIV><DIV align=justify> 历史拍打着它强大的翅膀，快速的越过了2005年，中国医药又走过了艰难曲折而又可圈可点的365里路程。365个日子的点点滴滴幕幕，仿佛在我们的眼前，仍然在我们的心中盘驻。值此岁尾又至之时，回顾2005年中国的医药研发，我们在继续为中国医药研发的困局担忧的同时，也为中国医药研发取得的成果所振奋，为中国医药研发击节叫好。



抗艾战线捷报频传

艾滋病是人类的大敌，上世纪80年代以来，人类和艾滋病的斗争就没有停息。国际上研制出了许多抗艾滋病药物，而中国一直游离在抗艾滋病药物之外，仅仅当个看客而已，当时间步入2005年后，厚积的中国开始薄发，我们欣喜的看到，2005年4月12日，国家食品药品监督管理局批准天津市扶素生物技术有限公司研制的西夫韦肽进入I期临床试验。西夫韦肽是由中国自主开发的第四代抗艾滋病药物，也是我国第一个获得美国专利授权的抗艾滋病生物技术类药物，其国际专利进入了欧洲、日本、俄罗斯等国家和地区。西夫韦肽是一种抗艾滋病膜融合抑制剂，是应用国际上先进的计算机辅助药物设计技术，针对艾滋病病毒包膜蛋白gp41设计出的一条全新的多肽分子序列，西夫韦肽能更有效的阻止HIV侵入人体内正常细胞及阻断HIV的繁殖，药效是美国最新抗艾滋病药物恩夫韦肽(T20)的20倍以上，能更有效的阻断HIV病毒与膜的融合。

2005年6月，沈阳协合集团用拥有自主知识产权的发明专利技术开发的生物类抗艾滋病新药“欣爱斯”通过了专家论证，并进入临床试验。“欣爱斯”是一种对机体T细胞具有强大的刺激功效的超抗原产品，可激活免疫系统，增强机体的免疫功能，改善感染者的临床症状，延长患者的生存期。“欣爱斯”已获准出口南非，并已与刚果达成了合作意向。“欣爱斯”极有可能成为世界上防治艾滋病的超抗原生物新药。

2005年底，中国军事医学科学院与江中集团共同研制的抗艾滋病化学新药二咖啡酰奎尼酸（简称IBE－5），在经过严格的动物药效学试验和安全性试验后，正式被国家食品药品监督管理局批准进入人体临床试验阶段。IBE－5是从植物中筛选的单体有效成分，采用人工化学合成的化学新药，其药效与合成工艺均申请了世界多国专利。从动物药效学实验结果看，该药在显著抑制猴艾滋病毒复制、降低猴艾滋病毒水平、有效逆转猴艾滋病毒病变方面，作用显著强于鸡尾酒疗法用药，动物试验还显示了IBE－5在抑制乙肝病毒方面的良好前景。

无论是西夫韦肽、“欣爱斯”还是二咖啡酰奎尼酸获得批准用于治疗艾滋病，都是上百万中国艾滋病患者的福音，同时，也将因它是我国第一个具有自主知识产权的抗艾滋病新药而栽入史册，也将以其最佳的治疗效果和最优的性价比成为全球具有竞争力的抗艾滋病新药，因此也是全球艾滋病患者的福音。

生物制品一枝独秀

在新药研制越来越不容易的今天，生物药的研制却如火如荼的进行。2005年，相对于化学药的冷寂，生物药明显的热闹了许多。2005年1月至12月，我国共批准5个生物制品一类新药：重组人血小板生成素、重组人脑利钠肽（治疗心衰的基因药物）、碘131美妥昔单抗注射液（治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物）、重组人血管内皮抑制剂和重组人5型腺病毒注射液。5个新药均拥有自主知识产权，其中冻干重组人脑利钠肽是继美国之后研制成功的；碘131美妥昔单抗注射液，是全球第一个专门用于治疗原发性肝癌的单抗导向同位素药物，也是我国具有自主知识产权的抗体类药物；沈阳三生的重组人血小板生成素是世界上第一个完成rhTPO临床试验并被批准上市的基因工程药物，填补了国际上对骨髓三大血细胞系（红细胞系、粒细胞系和巨核细胞系）中缺乏调节巨核细胞特异性药物的空白。

这些基因重组和抗体药物的研制成功，说明中国的生物制药有了可喜的进步，标志着我国已经打破了过去只有世界少数发达国家生产高科技生物制品的状况，非常值得我们庆贺。

化学药研发零零落落

化学药是我国最大的药物市场，其市场规模达4,000多万元，但化学药创新一直是我国的弱项，迄今没有一个有自主知识产权的创新药物，国内制药企业一直靠生产仿制药或者仿创结合药为生。同样，2005年，化学药研发领域我们还没有大的突破。惟一让我们兴奋的是深圳微芯生物制药公司的原研新药??西格列他钠（糖尿病治疗药物）进入临床研究，中国有望催生首个化学原研药。

中药研发成就喜人

开发传统中药和中药现代化是我国政府和企业非常重视的，2005年，中药研发取得了可喜的成就。在生物药捷报频传的同时，中药产业界也传来了好消息，2005年上半年，绿谷集团的抗癌中药双灵固本散已作为中成药在新加坡注册成功，此外，双灵固本散在日本、美国、欧洲等的注册工作也处于受理阶段。令人振奋的消息还有：由中国科学院昆明植物研究所植物化学专家罗士德联合国内外有关专家，在1,100余种中草药基础上研究出的抗艾滋病的中药复方制剂??“复方SH”，在完成Ⅲ期临床后，3月获准在泰国上市；浙江康莱特集团生产的抗癌中药康莱特注射液从７月份开始在俄罗斯各大城市上市；江西中医学院研制的抗癌新药??槐定碱，获得国家食品药品监督管理局颁发的新药证书。岁末，我国在自主知识产权的抗癌中药研发方面又取得了重要突破，专门用于胃癌等消化系统肿瘤的治疗性药物――“枫苓合剂”在上海成功上市。

这些中药的研制成功，尤其是“复方SH”、双灵固本散和康莱特注射液进入国际市场，具有划时代的意义，说明中药有其独特的魅力，具有广阔的市场前景。

疫苗研发与世界同步

在疫苗研究领域，北京科兴可谓一枝独秀，大出风头，继2004年研制出非典疫苗后，2005年又研制出甲乙肝联合疫苗和人用禽流感疫苗，成了打硬仗和啃硬骨头的勇士。2005年1月，北京科兴研制出甲乙肝联合疫苗“倍尔来福”，这也是自世界疫苗巨头葛兰素史克公司推出甲乙肝联合疫苗“双福立适”以来的世界第二支甲乙肝联合疫苗。“倍尔来福”同时具有预防甲肝病毒和乙肝病毒的功能，能为人们提供20年的免疫保护，乙肝疫苗也基本能在5年内发挥预防的效果。这对乙肝病毒携带者高达1.2亿人的中国来说，其历史意义不言而喻。

2005年，禽流感在许多国家爆发，引起了世界性的恐慌，因此有效疫苗的研发显得日益紧迫。北京科兴从2005年3月开始人用禽流感疫苗的研究，11月14日通过科技部课题验收，11月22日即获国家食品药品监督管理局批准进入临床试验，这对于禽流感“狼烟四起”的中国不啻是一剂稳定与和谐的良药。

甲乙肝联合疫苗的上市及人用禽流感疫苗进入临床试验，见证了中国企业在疫苗研究开发、生产等方面不断缩小与跨国企业差距的努力，同时也印证了我国已步入疫苗研究先进行列。

跨国药企在行动

作为新药研发火车头的欧美各国，面对高额的研发成本，新药研发的动力开始下降。国际大型制药企业已经开始注意到受过专业训练、人力成本低廉的中国科学家的存在、某些领域雄厚的科研基础和丰富独特的疾病资源。中国开始成为它们涉猎的研发目标，跨国医药企业纷纷表示在中国建立研发中心。

2005年11月，美国辉瑞公司中国研发中心在上海高调揭牌，正式标志着这一世界最大制药公司在华发展开始从单纯产业投资向注重研发转变。加上之前的诺和诺德、阿斯利康、礼来、施维雅、罗氏、葛兰素史克，辉瑞的这一举措使跨国企业在华研发俱乐部成员增加到7家。同年，赛诺菲?安万特、诺华和惠氏都纷纷表示在近期内在中国设立研发中心，2006年这一记录肯定将被改写。

政府对医药研发重视、知识产权保护的进步、医药研发基础设施的逐步完善、医药产业的发展及大量的医药类研发人才，吸引了跨国医药研发企业的目光。中国新药研发的条件对跨国制药企业来说，已经变得越来越具有吸引力。于是跨国制药公司纷纷计划在华设立研发中心，他们瞄准了中国“物美价廉”的科研人才、某些领域雄厚的科研基础和丰富独特的疾病资源。事实上，中国正变成理想的研发基地。

国际注册路漫漫

近十亿美元的研发经费，足以吓倒中国任何一家医药企业的当家人，加上在欧美做临床的复杂程度、法规的不熟悉，临床数据的整理等，更是令中国医药企业家望而生畏。瑞士德彪药业为我们提供了另一种模式，即中国科学家进行前期的药物筛选，药理学、药效学和毒理学试验，由有注册经验的欧美研发企业接力进行临床试验和注册工作，这在中国不具备实力单独在欧美注册新化合物实体的今天，不失为一种理想的合作模式。ZT-1就是这种合作模式的结晶，目前，ZT-1 II期临床试验进行的非常顺利，估计在2007年即可在欧盟国家注册。

中国汽车工业的发展值得中国医药界借鉴，即先发展零配件，再发展整车。笔者认为，中国的国际药物的注册现实的选择是和国际医药企业合作，参与医药开发的每一个流程，熟悉国际注册的每一个环节，一旦时机成熟，将这些流程和细节串接起来，就可以完成整个的国际注册工作。

政府对研发推波助澜

2005年，中国政府再出重拳，在北京设立新型疫苗国家工程研究中心和蛋白质药物国家工程中心，在广州设立国家基因药物工程研究中心，并列入国家高技术产业发展项目计划及国家资金补助计划。目前，三大研发中心正在紧张的筹备之中。

新型疫苗国家工程研究中心由北京生物制品研究所、天坛生物制品股份有限公司组建，建设周期3年，总投资1.9亿人民币，其中国家补助资金2,500万。蛋白质药物国家工程研究中心由军事医学科学院、江西江中制药有限责任公司等单位进行组建，预计2年建成，总投资3亿人民币，其中国家补助资金3,000万。

国家基因药物工程研究中心依托暨南大学、开发区企业中生生物、海南朗肽制药公司，是医药生物技术科技成果向市场转化的孵化器,国家基因药物工程研究中心将重点建设支撑原创性基因工程药物研发的六大基础工作平台(蛋白质改造和修饰技术平台、制剂工艺及剂型研发技术平台、临床前药理研究和安全性评价工作平台、多肽与蛋白活性物质功能筛选平台、基因工程高效表达系统工作平台、基因组药物生物信息解析工作平台)和支撑基因工程药物成果转化的两大基地(基因工程药物中试研究基地、基因工程药物产业化示范基地)。该中心现已筹措资金8,000余万元，共承担国家项目29项，在工程化研究方面，已申请专利30项，授权7项。

2005年，在上海，中科院上海生命科学研究院、上海交通大学医学院共同组建的健康科学研究所与加拿大合作成立了以筛选肿瘤及自身免疫病治疗药物为主的上海-多伦多医药研究中心。

政府的支持无疑为大力发展中的中国医药研发推波助力不少，但中国医药研发应该向国际接轨，医药企业应该充当医药研发的主力军，中国走向医药研发强国的道路应该由市场的“手”来引导。也惟有如此，中国医药研发才能高歌凯奏、一路走好。

我国医药的研发经历了长时间的沉寂之后，2005年终于迎来了曙光，在原创疫苗、化学药、中药和生物药开发的路上开始开花结果，取得了突破，由此，我们看到了我国医药产业的希望。

大约300多亿美元的中国医药销售总收入（辉瑞2005年的销售收入将近500亿美元）、重磅炸弹药物销售额10亿人民币（辉瑞的立普妥2005年的销售收入估计达120亿美元）、无一个国际注册药物，仿制是医药企业的绝对主力，这就是中国医药的现实状况。看到这些数据，相信每一个医药人的心里都会沉甸甸的。“我有一个梦想”，这是马丁?路德金的不朽名言，中国医药人共同的梦想是拥有自己的国际注册药物，拥有自己的知识产权，能够进入国际主流药物市场。我们坚信，带着这些梦想，2006年的中国医药研发应该给中国医药人带来更大的惊喜。

时代在进步，经济在发展，终有一天中国医药人将梦想成真，但中国医药人心里都在盼望，这一天能早些来到吗？中国有大批的医药专才，有几千年传承的中医药，有最多样化的动植物资源，中国应该是新药研发的沃土!</DIV>

福尔莫斯

<DIV align=center>点击化学：未来新药研发最有效的技术之一</DIV>

化学合成药物在20世纪初至80年代经历了飞速发展时期，为人类健康做出了巨大贡献。随着基因工程技术的出现和人类基因组计划的实施，生物技术药物正在取代化学合成药物成为众人眼中的热点。然而，新技术如计算机、高端仪器和不断提高的分离分析手段在为生物技术药物研发带来突破的同时，也为化学合成药物带来了新的活力。当今世界大制药公司新药研究的主题仍是化学合成药物。进入21世纪，化学合成药物仍然是最有效、最常用、最大量及最重要的治疗药物[1] 。借助了现代技术的力量，手性技术、高通量筛选、组合化学等新技术正在快速提高化学合成药物的质量和开发速度。2001年美国诺贝尔化学奖获得者、史格堡研究院（Skaggs Institute）化学生物研究所的研究员贝瑞?夏普利斯（K. Barry Sharpless）[2] 发展出一种名为“click chemistry”的新技术，其所具有的高效和高控制性，在化学合成领域掀起了一场风暴，成为目前国际医药领域最吸引人的发展方向，被业界认为是未来加快新药研发最有效的技术之一 [3] 。

“点击化学”的提出顺应了化学合成对分子多样性上的要求。从20世纪末开始，新药线的需求和高通量筛选方法的出现，使大量新型分子的合成成为化学合成的迫切任务，建立分子库、发展分子多样性成了重要的课题。90年代的新兴技术??组合化学[4] 是这方面的一项重要技术，在多肽分子库的建立上尤其成功，但在结构类型大改变的多样性上还有很大的局限性，因此需要有更多的方式和途径来发展分子多样性[5] 。“点击化学”的基本思想就是利用碳-杂原子成键反应快速实现分子多样性。

“点击化学”，又译“链接化学”、“速配接合组合式化学”，它通过一系列可靠的化学反应成功构建新的药效团。所谓可靠的化学反应意指这些反应能够产生高立体选择性的产物，且其副产物无害而对氧气和水不敏感[6] ，这意味着产物具有相当高的稳定性。“点击化学”主要用于研发和制造可用于医学诊断和新药开发的新型生化标记物。目前，它被认为是一项非常理想的技术，已经被应用于药物开发。

目前，“点击化学”在国内尚未有应用研究报道，在google上查询显示中文信息寥寥，如果使用“click chemistry”，则可以找到近千篇相关文章（包括报道与论著）。国内仅有一篇题名为“链接化学及其应用” 的综述[7] ，介绍了“点击化学”的一些基本概念、原理、反应类型、应用及其前景；另有中科院上海生命科学院药物研究所研究人员在一篇有关药物发现应用光亲和标记技术的研究论文[8] 中指出希望引入“click-chemistry”，因为它必将成为蛋白质组学研究的更强有力的工具，对药物的发现起到更大的推动作用。面对国际上影响如此大的新技术在国内却少人问津，文汇报曾为此载文作出了“中国问鼎诺贝尔奖除了时间还需要什么”[9] 的反思，借助获2004年诺贝尔化学奖的以色列科学家的观点“应该从本质上去发现真正值得研究的课题”、美国国家科学基金会主任关于诺奖缘何频频花落美国的观点“一个重要因素是鼓励创新精神和向各种假设提出挑战”，希望给予我国科研人员一些启示。无论是追求本质还是挑战假设，至少善于快速利用新技术新方法应该是优秀的前沿科学家在创新工作中需要具备的重要意识。