国家食药监总局：今起无药品GMP认证药企须停产

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         作者：中国新闻网来源：中国新闻网2014-1-2 9:51:37 分享到：0
   



关键词： 药品  GMP认证  药企  停产

据国家食品药品监督管理总局网站消息，国家食品药品监督管理总局日前就无菌药品实施《药品生产质量管理规范(2010年修订)》有关事宜发布公告。公告指出，自2014年1月1日起，未通过新修订药品GMP认证的血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业或生产车间一律停止生产。
根据《药品生产质量管理规范(2010年修订)》(以下简称新修订药品GMP)实施规划，血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品的生产必须在2013年12月31日前达到新修订药品GMP要求。
公告指出，自2014年1月1日起，未通过新修订药品GMP认证的血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业或生产车间一律停止生产。其2013年12月31日前生产的产品，可继续销售；2013年12月31日前已完成最终包装，但尚未完成检验的产品，可继续进行检验，合格后方可销售。2013年12月31日前已通过新修订GMP认证现场检查并已公示的无菌药品生产企业或生产车间，2014年1月1日后，仍可继续生产。但是，其产品应在取得新的《药品GMP证书》后方可销售。2014年1月1日后，尚未通过新修订药品GMP认证的无菌药品生产企业或生产车间，仍可按照有关规定申请认证；通过认证后，方可恢复生产。继续坚持高标准、严要求，确保新修订药品GMP实施标准的一致性。
截至2013年12月31日，已有796家无菌药品生产企业全部或部分车间通过新修订药品GMP认证。全国无菌药品生产企业共1319家，已通过认证的企业占60.3%，这些企业生产的品种覆盖《国家基本药物目录》(2012年版)中收载的全部无菌药品；国家医保药品目录(2013年)中收载的无菌药品覆盖率也达98.7%；总体产能已达到2012年无菌药品市场实际需求的160%以上，能够满足市场供应。通过新修订药品GMP实施，我国药品生产企业的质量保障能力和风险控制水平明显增强，产业集中度进一步提高，产业结构优化趋势明显。
公告要求，各级食品药品监管部门要按照上述要求，加强对无菌药品生产的监督检查。对已通过新修订药品GMP认证的，要加大跟踪检查力度；对尚未通过认证须停止生产的，要严防出现违法违规生产行为；一旦发现问题，要坚决依法予以查处。
实施《药品生产质量管理规范(2010修订)》解读与问答
2013年12月31日，国家食品药品监督管理总局发布了《关于无菌药品实施(2010年修订)有关事宜的公告》。公告的发布标志着新修订药品GMP的实施取得了阶段性成果。为了使各界全面了解、准确把握新修订药品GMP实施的有关情况，现就相关问题解读如下：
一、2014年1月1日起未通过新修订药品GMP认证的无菌药品生产企业必须停止生产
解读：根据《药品管理法》及原卫生部79号令，报请国务院同意，原国家食品药品监督管理局下发了《关于贯彻实施的通知》(国食药监安〔2011〕101号)。通知规定2015年底前全部药品生产企业应达到新修订药品GMP要求，其中无菌药品生产企业应于2013年12月31日前达到新修订药品GMP要求。根据实施规划过渡期的有关要求，2013年12月31日是企业可以执行98版药品GMP生产无菌药品的最后期限，2014年1月1日起未通过新修订药品GMP认证的无菌药品生产企业(或生产车间)必须停止生产。
二、无菌药品生产企业通过新修订药品GMP认证的情况如何？
答：我国无菌药品生产企业共计1319家，截至2013年12月31日，已有870家提出新修订药品GMP认证申请，占全部企业总数的66%；其中855家已完成现场检查。通过检查并公告的企业有796家，占全部企业数量的60.3%。
三、通过新修订药品GMP认证的企业药品产能和品种能否满足我国药品市场供应？
答：按2012年我国药品市场需求估算，目前我国已通过的新修订GMP认证企业的无菌药品4种主要剂型的总体产能已达160%，完全能够满足市场需求。从品种分析，《国家基本药物目录》(2012版)收载无菌药品171个，全部都有已通过认证的企业生产。《国家医保药品目录》(2013版)及临床常用药品分别收载无菌药品629个和563个，已通过认证的企业分别可以生产其中的621个和556个，均占98.7%。目前尚未覆盖的个别品种，也已完成了产品储备。总体来看，能够有效保证药品市场供应。据近几年统计，正常情况下每年都会有一些品种(包括各种剂型)出现供应短缺现象，如甲巯咪唑、人凝血因子、蛇毒抗血清等都是由原料、价格、市场等原因造成的，与新修订药品GMP的推行并无内在联系。
四、如何界定停产？停产后企业能否继续申请认证？此前生产的产品后能否继续销售？
答：为了准确界定停产行为，考虑到部分企业生产的连续性，《公告》中明确，以完成最终包装为标志来确定停产行为，即对于2013年12月31日前已完成最终包装，尚未完成检验的，可继续进行检验工作，合格后予以放行，允许其继续上市销售。疫苗类产品按要求需要进行批签发，2013年12月31日以前生产并送批签发的疫苗产品，在批签发合格后仍可上市销售。
未通过GMP认证的企业，2013年12月31日前生产的产品可以继续销售，也就是说在2014年仍会有2013年12月31日以前生产的产品陆续上市。
对2013年12月31日前，已通过认证现场检查并进行公示的企业，2014年1月1日后仍可继续生产，待取得新《药品GMP证书》后产品方可销售。
企业停产以后，如完成GMP改造，可以继续申请认证。对于放弃认证的企业也可以，自主选择品种技术转让、企业兼并重组等方式有序退出。
五、新修订药品GMP的实施对于我国医药产业产生了怎样的影响？
答：新修订药品GMP充分参照世界卫生组织、欧盟等国际先进标准，对无菌药品生产的要求有了较大的提升，更重要的是强调全过程质量管理体系的有效运行，强调药品生产全过程的风险控制，更加有效地保障药品质量安全。
新修订药品GMP的稳步实施，为医药产业的优胜劣汰、兼并重组提供了历史性的机遇。部分规模小、效益差、产品无市场、质量管理水平落后的企业，将逐步被淘汰出局。生产上规模、管理上水平、市场占主导的优势企业也利用本次机会，调整了品种布局，提升了产业集中度。以大容量注射剂为例，我国排名前5位的生产企业，已占有全国市场近50%的份额。
新修订药品GMP有效促进了我国制药工业与国际接轨，加快了我国医药产品进入国际市场的步伐。截至2013年底，我国已有160家企业的450个原料药、103家企业的143个制剂品种通过国外药品GMP认证检查。2013年10月9日，成都生物制品研究所的乙型脑炎减毒活疫苗通过世界卫生组织疫苗预认证，首次进入国际采购目录，具有里程碑意义。
六、2014年1月1日后，未通过认证企业的停产是否会对行业造成冲击？
答：根据统计，全国制药五百强企业中涉及注射剂生产的仅有22家未申请新修订药品GMP认证。100强中99家已经通过，仅剩的1家也已提交认证申请。
新修订药品GMP是技术要求的提升，更是产业发展到新阶段市场做出的选择。不过，我们对于尚在改造暂时停产的企业并没有关闭认证的大门。只要企业提出认证申请，在坚持高标准、严要求的基础上，将继续组织认证检查，通过认证后可以恢复生产。
七、在新修订药品GMP的实施过程中是如何保证认证检查工作质量的？
答：在新修订药品GMP整个实施过程中，食品药品监管部门始终坚持高标准、严要求，及时颁布相关附件和认证检查指南，修订原有质量手册及34个程序文件，并新增4个文件，从制度方面进一步完善了药品GMP认证检查。
加强检查人员的业务和纪律培训，新修订药品GMP实施以来，2011年首先培训了117名检查组长，然后培训了163名骨干检查员，后期对600名检查员进行了新修订GMP相关培训。2012年、2013年采用多种形式陆续对长期从事检查工作的550名药品GMP检查员进行再培训，包括无菌理论学习与现场操作结合、与世界卫生组织共同举办8期疫苗专项培训、世界卫生组织派专家对我国检查员的检查进行观察检查和教学检查等方式，确保了药品GMP认证检查员的检查能力。
药品检查质量体系不断完善。2011年初，原国家食品药品监管局国家疫苗监管体系通过了世界卫生组织对我国国家疫苗监管的评估。2012年药品认证管理中心通过ISO9000认证，药品检查质量管理体系获得专家的好评。
明确检查认证的技术标准和纪律要求。对认证检查的结果实行公示制度。对认证检查情况进行跟踪检查，及时发现实施过程执行标准和纪律的情况，发现问题及时纠正。
八、下一步总局将采取什么措施监督未通过认证企业确保停产措施到位？
答：下一步总局要求：
各地要认真落实《公告》要求，凡是未通过认证的血液制品、疫苗、注射剂等无菌药品生产企业或生产车间，必须自2014年1月1日起停止生产。请各地立即通知未通过药品GMP认证的企业，一律按《公告》要求停止药品生产活动。
各地应加强对行政区域内应停产企业或生产车间的监督检查。各县(市、区)食品药品监管局要对应停产企业进行全面梳理并逐一进行现场检查，确认停产状态。各省(区、市)食品药品监管局对停产情况和检查情况进行汇总，于2014年1月10日前报总局药品化妆品监管司。同时要密切关注停产企业状况，凡发现未按规定停产的，应按照《药品管理法》及相关规定依法查处。
各地要对应停产企业的原辅料、包装材料等进行严密监控，采取切实有效的管控措施。特别要加强对停产的麻醉药品、精神药品、医疗用毒性药品和放射性药品等特殊药品生产企业的原、辅材料的监督管理，采取严控措施，加贴封条，防止流入非法渠道，给社会带来危害。
各地要统一思想，提高认识，切实把《公告》要求落到实处。在执行过程中如发现新的问题，及时报总局药品化妆品监管司。
九、为什么要实施新修订药品GMP？
答：药品生产质量管理规范(药品GMP)是国际通行的药品生产质量管理基本准则，是药品生产必须遵循的重要技术标准，已成为国际上评价药品质量保证体系和参与药品国际贸易的一项基本内容和标准。药品GMP对药品生产中原辅料采购和检验、生产投料、制剂加工、质量检验、仓储保存及产品出厂放行等生产全过程的条件和方法进行科学、合理、规范的规定和要求，从而确保药品生产企业可以持续稳定地生产出合格药品。
我国在1988年开始逐步推行药品GMP。经过1992年和1998年两次修订和依法实施，在2004年7月1日实现了所有药品均在符合药品GMP条件下生产的目标。通过实施药品GMP，我国药品供应保障水平大幅提升，产品质量不断提高，取得了良好的社会效益和经济效益。但是，原有药品GMP已颁布实施10多年，受当时经济发展和技术条件所限，其中有些规定过于宽泛，有些制度存在缺失，已经不能适应新形势下药品生产管理和质量可控的目标要求，在理念、制度和标准上已经落后于国际上较为先进的药品GMP标准。为了全面提升我国药品生产企业质量管理水平，药品生产更加规范、质量更加可控，借鉴国际先进经验，必须对我国药品GMP进行修订并推动实施。
十、新修订药品GMP的特点是什么？
答：此次药品GMP修订工作从2005年启动，本着公开透明、从国情出发、优先提高质量管理和人员素质的原则，在参考世界卫生组织药品GMP标准基础上，结合我国医药产业实际，并针对我国药品质量现状和以往药品质量事件暴露的问题进行修订。
新修订的药品GMP由正文和附录组成，更加注重质量管理的细节，篇幅内容由原来的88条增加至313条。新修订药品GMP相比原有药品GMP，标准要求更高，内容更加全面，制度和措施更加具体可操作，基本达到了世界卫生组织药品GMP标准。
新修订药品GMP的主要特点是：一是明确要求企业建立和完善质量管理体系，在组织机构、职责、程序、活动和资源等方面提出了更高的要求，可以保证药品GMP的有效执行；二是提高了企业从业人员资质要求，明确将企业负责人、生产管理负责人、质量管理负责人、质量受权人列为药品生产企业的关键人员；三是细化操作规程、生产记录等文件管理规定，增加指导性和可操作性。四是提高了无菌药品生产环境标准。采用了世界卫生组织最新药品GMP的空气净化A、B、C、D分级标准，并增加了生产环境在线监测要求。同时，按生产区、仓储区、质量控制区和辅助区分别对厂房设施的设计提出要求，对设备的设计、安装、维护及使用等方面也做出具体规定。五是围绕质量风险管理增设一系列新制度。引入质量风险管理的概念，分别从原辅料采购、生产工艺变更、操作中的偏差处理、发现问题的调查和纠正、上市后药品质量的监控方面，增加了如供应商审计、变更控制、纠正和预防措施、产品质量回顾分析等新制度和措施，对各个环节可能出现的风险进行管理和控制，主动防范质量事故的发生。
十一、实施新修订药品GMP的目标是什么？
答：实施新修订药品GMP，一方面可以全面提升药品生产质量管理水平，从源头上强化药品质量管理，确保药品质量安全；另一方面，可以提高医药行业的准入条件，淘汰落后生产力，有利于医药产业做大做强，从而推动医药产业产业升级结构调整。同时有利于，推动我国药品生产企业转型和与国际接轨，加快医药产品进入国际主流市场。
十二、新修订药品GMP的实施规划是什么？
答：新修订药品GMP发布实施后，原国家食品药品监督管理局在2011年2月，就制定了详细的实施规划。规划充分考虑了企业升级改造的过渡时间和品种风险因素，确定了分两个阶段实施的计划。一是注射剂等无菌药品的生产，要求在2013年12月31日前达到新修订药品GMP的要求；二是除无菌药品外的其他药品，均应在2015年12月31日前达到新修订药品GMP的要求。届时，未在规定时限达到要求的企业(车间)，不得再继续生产药品。
十三、实施新修订药品GMP的促进措施有哪些？
答：针对实施初期出现的部分地区推进慢，企业等待观望等状况，实施进展不平衡的问题较为突出，特别是无菌药品生产要在2013年底实现预期目标，任务尤为紧迫。因此，食品药品监管部门与发展改革委、工业和信息化部、原卫生部从药品技术转让、招标采购、药品价格以及鼓励兼并重组等方面加大支持力度，鼓励企业加快新修订药品GMP认证，鼓励药品生产向优势企业集中。
2013年2月和10月，食品药品监管部门为做好新修订药品GMP实施过渡期间企业文号转移等工作，连续下发相关通知，鼓励企业药品技术有序流动，推动新修订药品GMP顺利实施，促进企业资源优化配置。
2013年10月，食品药品监管部门又发布了新修订药品GMP检查有关事宜的通知，在新旧车间衔接、注册现场核查与药品GMP检查衔接等方面出台多项制度和措施，保证了新修订药品GMP认证工作的顺利开展。（生物谷Bioon.com）

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中小药企境遇GMP大限：不愿退出 也不拿钱改造

“为了通过新版GMP认证，从2011年起我们就开始准备，直到前两个月才通过认证。”王宇(化名)是东北某药企的工作人员，这两年的主要工作就是负责新版GMP的认证。

“我几乎每个月都来北京，GMP认证中心去了不止10次，还好赶在GMP大限之前通过了认证。”回忆起认证的过程，王宇仍心有余悸。

新版GMP“大考”的来临，使得每个药企都绷紧了神经。GMP是一套适用于制药、食品等行业的强制性标准，要求企业从原料、人员、设施设备、生产过程、包装运输、质量控制等方面按国家有关法规达到卫生质量要求。换句话说，GMP认证是药企的准入门槛。

国家食品药品监督管理总局公告显示，截至规定时限2013年12月31日，全国1319家无菌药品生产企业中，796家企业全部或部分车间通过认证，占比60.3%。

公告称，自2014年1月1日起，未通过新版药品GMP认证的无菌药品生产企业或生产车间一律停止生产。企业停产之后，如完成新版药品GMP改造，可继续申请认证；放弃认证的企业可通过自主选择品种技术转让、企业兼并重组等方式有序退出。

高额的升级费用

王宇告诉法治周末记者：“通过新版GMP认证的企业多数都是大企业，小企业通过的并不多，因为改造费用对于企业来说不是个小数字。”

统计数字显示，在上一轮GMP认证中，共有3959家生产企业通过，总花费高达1500多亿元，约1400多家未通过GMP认证的企业被淘汰。

国家药监局药品安全监管司相关负责人曾公开表示，预计企业要符合新规定，仅硬件投入合计需要2000亿至3000亿元人民币。

中国医药企业管理协会会长于明德告诉法治周末记者：“新版GMP认证在硬件上要求更高，对于无菌生产的药品规定了更为严格的空气净化标准、洁净度标准。这次标准比较高，已达到了欧盟的水平，因此企业改造设备需要较大的投入。” 中投顾问研究总监郭凡礼分析：“针对新修订GMP要求，企业必将投巨资进行新建厂房，或原有药品生产厂房及空调系统的改造。如要符合新GMP要求，企业投入最少数千万元，高的要上亿元。”

除了硬件方面的高要求，新版GMP还增加了风险管理制度、设计确认制度、岗位培训制度、变更控制制度、偏差处理等方面的要求。

“这些制度都是可行的，但落实起来是相当复杂的，需要一个比较长的周期。”于明德表示，“这将是一次比较集中的优胜劣汰，走在前面、技术领先的大企业能够最终受益。”

于明德预测，会有20%至30%的企业退出市场，特别是一些经不起严峻考验的小企业。

“上一轮GMP认证是在2004年，前期比较严格，而后期出现‘放水’的现象。即便如此，仍有25%的药企退出市场。新版GMP标准大幅提高，在把关上也更加严格。”即便王宇所在的药企资金实力雄厚，仍感觉通过难度加大。

医药行业律师张文生告诉法治周末记者：“中小药企处于非常尴尬的局面，既不愿意退出市场，也拿不出钱改造。GMP认证是准入门槛，企业会想尽办法来通过认证，小企业希望花最少的钱通过认证，而当地政府也不会看着这些企业死掉，往往会做一些变通。”

于明德也表示，上一轮认证GMP的标准的确出现前紧后松、地区差异的现象：“目前看来把关上是比较严格的，现在GMP认证由北京一抓到底，权力没有下放给地方，但最终会不会‘放水’现在还很难说。”

小企业可能铤而走险

产能过剩问题一直以来困扰着医药行业，由于旧的GMP认证准入门槛较低，药企存在小、乱、散现象，在无菌药品市场产能过剩的现象同样严重，不少药品同类产品竞争激烈，工艺、技术不过关现象频发。

北大人民医院呼吸科主任何权瀛曾公开表示，近年来，无菌药品不良反应在临床发生率很高，一般表现为过敏反应，严重者会出现休克，甚至是死亡。这些不良反应事件，除了个别患者的体质因素之外，与药品质量密切相关。

国家食品药品监督管理总局公告显示，无菌药品生产企业虽然只有60.3%通过GMP认证，但总体产能已达2012年市场实际需求的160%以上，能够满足市场供应。产能过剩的问题可见一斑。

于明德表示，即便没有这轮新版GMP的要求，也有一批无菌制剂的企业面临淘汰。他称：“中国药品从生产能力和利用率来讲，无菌制剂中的粉针是最低的。利用率是27%，过剩73%，是诸多制剂类型当中产能最大、过剩比例最高、生产能力利用率最低的剂型。”

国外的企业致力于自主研发，同一种产品的生产厂家并没有那么多，而在国内基本上都是仿制药，技术上拉不开差距，因此企业之间只能拼成本。

在医药行业浸淫多年的张文生说：“一些小企业迫于竞争压力铤而走险，有些企业只有部分生产线通过GMP认证就投入生产，甚至出现几家企业共用一个药品批号的情况。”

张文生告诉记者：“有些小企业已经成为药品市场的不稳定因素，恶性竞争严重，新版GMP认证使不符合规范的企业退出市场，缓解产能过剩的情况，有利于实现公平竞争。”

受益的制药装备

1998年至2004年，我国制药装备市场需求呈现高速增长，随着上一轮药品GMP认证的结束，2005年以来行业增速有所放缓，新版GMP对硬件提出了更高的要求，也为制药装备行业带来了红利。

楚天科技是国内最大的生物医药装备研发制造企业之一，其招股说明书显示，2012年实现含税销售收入6.88亿元，不含税销售收入5.887亿元，同比增长45.52%；实现经营性净利润9274万元，同比增长55.99%。

而东富龙和千山药机两家制药装备上市公司也受益明显，2012年，东富龙实现营业收入8.2亿元，同比增长26.66%，净利润2.3亿元，同比增长7.33%；千山药机实现营业收入3.6亿元，同比增长38.25%，净利润7121.34万元，同比增长38.14%。

中国制药装备协会副秘书长赵琳告诉法治周末记者：“药厂进行GMP认证，首先要进行改造，改造是多方面的，软件和硬件上都要进行改造。硬件包括对厂房和设备进行的改造，在改造期间内，设备企业的销售势头会很好，企业的销售额会大幅提高。”

赵琳回忆说：“上一轮GMP认证是在2004年，当年也是我们制药装备行业销售的高峰年，但过了2004年整个行业进入了一个低谷，通过认证后企业在3至5年内很难再进行大的投入改造。”

“新版GMP认证更加严格，很多的企业不能糊弄，只能实实在在买好的设备。”赵琳认为对制药装备行业来说，这是整体利好的，“市场的需求增加也吸引了资金、技术、人员的流入，有些边缘企业在GMP认证期间转投到制药装备中来，比如说化工企业、保健品企业等。”

于明德会长认为制药装备行业未必会迎来春天：“相较于国外，我国制药设备行业还存在着很大的差距，以无菌制剂设备为例，国外的设备技术比较成熟，提供的是整条生产线，不少药厂会选择购买国外的设备，这对国内制药装备行业是个挑战。”